1993年WHO宣布全球结核病防治处于紧急状态,并认定全世界22个国家为结核病高发国家,我国结核病人数仅次于印度,位居全球第二。另外,我国耐药结核病问题严重,耐药结核患者位居世界第一。根据我国传染病疫情报告,2005年报告的结核发病率和病死率均占传染病的第一位。据中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心统计, 1992-2004年全国共登记新的痰涂片阳性的肺结核患者2479129例,其中0-14岁儿童新涂阳患者数为31358例,并且1996-2004年较1992-1995年明显增多。因此,小儿结核病的防治仍然是儿童呼吸科工作的重点内容之一,并借此文希望结核病患儿及家属对小儿肺结核的诊断、治疗方案有初步了解,这有利于小儿肺结核在全国范围内推广和实施。一、临床诊断:1.症状:轻者可无症状,往往因结核菌素试验阳性或经胸部X线检查发现。有症状者,主要表现为发热、咳嗽和结核中毒症状。其特点为一般状况较好、中毒症状和呼吸道症状与发热不相称。支气管淋巴结结核肿大的淋巴结可压迫气道,出现喘息、呛咳、气促等症状。2.体征:肺部体征多不明显,与肺内病变不成比例。病灶范围广泛或有空洞时,可有相应的体征。浅表淋巴结可轻度或中等度肿大。肝脾可轻度肿大。此外,应注意有无高度过敏表现,如结节性红斑、疱疹性结膜炎和瘰疬性面容等。3.胸部影像学:X线:肺内病灶因不同的肺结核类型(原发综合征、粟粒性肺结核、干酪性肺炎和结核性胸膜炎)而异。肺内有典型的密度、大小、分布三均匀的粟粒结节阴影,提示急性粟粒性肺结核。纵隔或肺门有肿大淋巴结对原发性肺结核的诊断有重要意义。干酪性肺炎表现为肺部高密度阴影,其内有单发或多发空洞。浸润性肺结核病变性质多样或伴支气管播散灶。CT检查:有助于发现纵隔肿大淋巴结和常规胸部X线片不易发现的结核病灶、空洞病变以及早期粟粒影。4.结核病接触史:儿童肺结核多由成年患者传染而来,与活动性肺结核的患者尤其家庭成员有密切接触史有助于诊断。要特别询问和注意父母亲结核垂直传染的可能性。5.结核菌素试验:目前常规以5单位PPD (结核杆菌纯蛋白衍生物) 作为临床试验。结果判断:硬结平均直径5~9 mm为阳性反应( + ) ,10~19 mm为( + + ) ,≥20 mm为( + + + ) 、如有双圈反应或水泡、淋巴管炎则属( + + + + ) 。对于原发或继发免疫功能低下、营养不良、重症结核病者,结核菌素试验( + ) ,而其他一般人群,结核菌素试验( ++ ) 以上,同时能除外卡介苗(BCG)接种后的免疫反应,是临床诊断儿童肺结核的重要依据。但结核菌素试验阴性,不能除外结核病。结核自然感染与BCG接种后结核菌素试验的鉴别项目 颜色 质地 边界 面积 直径> 15 mm 1周后色素沉着 自然感染 深红 硬 清楚 大 多见 有BCG 淡红 不硬 不清 小 无 无全血特异性IFN2γ检测:与PPD 试验有同样的诊断意义。目前已有试剂盒(Quanti FERON-TB IFN-γ kit)出售。6.细菌学检查: 不仅是确诊儿童肺结核的金标准,也能提供药敏结果。虽然小儿肺结核相对排菌少,不易查到。但重症肺结核如粟粒性肺结核、干酪性肺炎、支气管淋巴结结核合并支气管结核、浸润性肺结核合并支气管播散时,胃液或痰液涂片及培养结核杆菌阳性率较高。由于结核杆菌阳性是确诊儿童肺结核的金标准,对于疑难病例的诊断至关重要,并且能提供药敏结果,因此,强调常规进行细菌学检查。方法:连续检查3次以上,取清晨空腹胃液或痰液。7.支气管镜检查:观察到支气管结核病变包括溃疡、穿孔、肉芽组织、干酪坏死时,对支气管结核的诊断有很大帮助。同时留取支气管肺泡灌洗液进行结核菌检查。必要时钳取病变组织进行病理检查。8.活体组织检查:对特殊或疑难病例,可进行肺活检或淋巴结活检等病理检查。9.其他检测方法:包括分子生物学、免疫学和生化检测。二、临床诊断标准:1.临床表现:发热、咳嗽持续2周以上,或喘息等;2.胸部X线检查:有各型肺结核的征象;3.活动性结核病接触史;4.结核菌素试验阳性;5.痰液、胃液或支气管肺泡灌洗液结核杆菌涂片或培养阳性;6.抗结核治疗有效;7.除外肺部其他疾病,如各种原因的肺炎、肺肿瘤、肺囊肿、间质性肺疾病等;8.肺组织病理检查符合肺结核特征。具有第1和第2项,以及第3、4、6、7中的任何2项,属于临床诊断病例。具有第1和第2项,以及第5或8项者,属于确诊病例。三、鉴别诊断应与肺部其他疾病如细菌性、支原体性和真菌性肺炎、肺部肿瘤如恶性淋巴瘤、先天性气道或肺畸形、间质性肺疾病等进行鉴别。鉴别诊断要点:1.临床表现;2.X线特点;3.结核病感染依据:包括密切的结核病接触史、结核菌素试验阳性、结核杆菌检查阳性;4.抗结核治疗反应。四、治疗1.治疗原则:①早期治疗②剂量适宜③联合用药④规律用药⑤坚持全程⑥分段治疗。2.小儿抗结核常用药物及短程化疗方案见表1和表2。 3.化学预防(chemoprophylatis): 又称“预防性治疗”,“潜伏性结核感染的治疗”。原发性肺结核 原发性肺结核为机体初次感染后发生的原发感染,是小儿最常见肺结核类型,包括原发综合征和支气管淋巴结结核。结核杆菌进入肺泡,在局部形成炎症反应即原发灶,再由淋巴管引流到局部气管旁或支气管旁淋巴结,形成原发综合征。一、临床诊断:1.症状:轻者可全无症状。一般可有低热及结核中毒症状。少数可中等或高热,但一般情况相对尚好,与高热不相称,2-3周转为低热。高度过敏小儿可见小腿结节性红斑和疱疹性结膜炎,可成为主要的结核表现。如果胸腔内淋巴结高度肿大,可出现压迫气道现象,如痉挛性双音咳嗽。当支气管穿孔时可引起喘鸣,呼气性或吸气性困难甚至窒息。病程一般为良性,3-6月病变开始吸收或硬结,6月-2年内钙化。2.体征:可发现小腿结节性红斑和疱疹性结膜炎, 浅表淋巴结可轻度肿大,肺部体征多不明显,与肺内病灶程度不成比例。3.X线检查:原发灶可呈圆形或片状阴影,占一个肺段或肺叶,多位于上叶的下部或下叶的上部。气管、支气管旁或肺门淋巴结肿大表现为纵隔增宽或肺门影增宽、增大。胸部 CT检查对发现淋巴结肿大较胸部X 线更敏感。肿大淋巴结压迫或形成淋巴结支气管瘘时, 导出现肺不张或支气管播散。4.结核菌素试验:多为阳性。诊断依靠密切结核病接触史、阳性结素试验、细菌学检查以及典型的X线胸片。二、鉴别诊断X线检查前轻者应与上呼吸道感染、支气管炎等,重者应与流感、伤寒和风湿热等鉴别。X线检查后应与多种肺炎、支气管异物和纵隔肿瘤鉴别。鉴别诊断主要依据病史、密切结核病接触史、阳性结素试验、治疗反应和细菌学检查等综合分析, 必要时病理检查。三、治疗目前应用HR6 个月短程化疗,重症可加用SM2月或Z3月。四、预后如未经合理治疗,在机体内外环境不利条件下,病变可进展:(1)原发灶进展扩大,干酪坏死、液化形成空洞出现原发空洞时可排菌,具传染性。(2)出现胸膜炎。(3)淋巴结结核蔓延到支气管,造成淋巴结支气管瘘,导致肺不张或支气管播散,此时临床上可出现高热、咳嗽、咯痰等。(4)原发灶或淋巴结干酪性坏死,结核杆菌侵入血管,导致血行播散性肺结核。急性粟粒性肺结核是全身血性播散性结核在肺部的表现。重要是胸腔内淋巴结或初染干酪病灶侵入血管, 大量结核菌一次或短期多次进入血流而引起全身血性播散性结核病。多见于初染后6个月特别是3个月内。年龄越小,越易发病,以3岁以下婴幼儿多见。一、临床诊断1. 临床表现:起病可急可缓。依据临床表现特点, 主要分五种类型。即脑膜炎型、肺炎型、伤寒型、败血症型和其它型。 2.体征:肺部体征可不明显,与X线表现不一致,半数以上可有肝脾肿大,少数可发现皮肤粟粒疹,眼底可见粟粒结节。3.X线检查:可见双肺均匀一致网点状阴影或粟粒结节影,病灶融合时呈雪花样。可伴自发气胸等,此外,多数病例仍可见到原发病灶和/或肿大的淋巴结。一般于症状出现2周,个别病例约3-5周后出现上述变化,故怀疑急性粟粒性肺结核而X线检查未发现异常时,应注意动态X线检查。4.实验室检查:痰和胃液易找到结核杆菌。白细胞增高、中性粒细胞增多及核左移。白细胞也可减少,但中性粒细胞仍增高。血沉多数增快。因易合并结核性脑膜炎,应常规行脑脊液检查。5.结核菌素试验: 多为阳性, 由于病情较重, 部分可呈假阴性。二、鉴别诊断在X线典型变化出现前应与上感、流感、肺炎、伤寒和败血症相鉴别。X线显示网点状阴影后应与支气管肺炎尤其是真菌性肺炎、郎罕氏组织细胞增生症、恶性网状细胞病和特发性含铁血黄素沉着症等鉴别。三、治疗病程虽属急重,在不伴有中晚期结核性脑膜炎时,如能及时治疗,预后尚好。1)抗结核治疗和疗程见表1-2。强化阶段应四联抗痨药联合应用。2)肾上腺皮质激素: 可促使发热和中毒症状消失,加速病灶吸收和减少肺纤维性变。常用强的松1-2mg/(kg.d), 4周后减量, 约3-4周减完。激素可诱发自发性气胸, 应用时应密切观察。3)对症治疗:重症患儿可合并心衰, 呼衰、DIC, 应及时处理。干酪性肺炎是最严重的病型之一,目前已较少见。在小儿抵抗力低下和变态反应强的情况下,携带大量结核杆菌的干酪物质进入肺组织而造成。一般多由支气管淋巴结结核破溃入支气管,或由原发灶液化崩溃进一步扩散或血性播散性肺结核融合溶解而致。婴幼儿多见大叶性,较大儿童则多呈小叶性干酪性肺炎。一、临床诊断1.临床表现:大叶性干酪性肺炎起病急,临床有发热和明显结核中毒症状,咳嗽、咳痰甚至咯血。小叶性干酪性肺炎起病较慢,有低热和慢性结核中毒症状,也有咳嗽、咳痰甚至咯血。2.体征:呈重病容,呼吸增快,肺部可听到支气管呼吸音和大量中小水泡音。3.X线检查:大叶性干酪性肺炎呈大片密度很高阴影, 其内可见透亮区。小叶性干酪性肺炎呈多个团块状致密阴影,其内可见蜂窝状透亮区或大小不等的无壁空洞。4.实验室检查:痰和胃液易找到结核杆菌。白细胞增高、中性粒细胞增多,可出现类白血病样反应。血沉可增快。5.结核菌素试验:由于病情较重, 部分可呈假阴性。二、鉴别诊断应与大叶性肺炎、支气管肺炎、肺脓肿以及先天性肺囊肿合并感染鉴别。三、治疗抗结核治疗和激素应用同急性粟粒性肺结核。结核性胸膜炎 多见于学龄儿童,3岁以下小儿少见。易见于初染后3-12月。可由肺原发灶经淋巴管或直接侵入胸膜,也可由血行播散累及胸膜而致。胸膜炎多发生在一侧,也可双侧同时或先后发生或为多发性浆膜炎的一部分。一、临床诊断1.临床表现:起病可急可缓,伴发热,有时可高热,2-3周转为低热。同时有胸疼、咳嗽。胸腔积液量大时,可出现呼吸困难。2.体征:叩诊浊或实音,听诊呼吸音减低或消失。病程初期或胸水消退时可闻及胸膜摩擦音。胸腔积液量大时, 病侧胸廓膨隆, 气管和心脏向对侧移位。3.X线检查:不仅能发现积液,而且可以定量。胸部CT检查可帮助了解有无肺部结核及有无包裹性积液。4.B型超声波检查:可帮助定量及了解有无包裹性积液,并协助穿刺定位。5.实验室检查:胸水多呈草黄色,也可为血性渗出液,白细胞数一般为100-1000/mm3,以淋巴细胞为主,蛋白定量大于25g/L,糖可轻度降低。胸水离心涂片和培养可发现结核杆菌。二、鉴别诊断应考虑各种肺炎合并的胸腔积液,结缔组织疾病和恶性肿瘤合并的胸腔积液。三、治疗抗结核治疗同原发性肺结核。1)皮质激素可促进渗出液吸收和减少肥厚、粘连,常用强的松1-1.5mg/(kg.d), 2-3周后减量,约4周停完,一般不超过6周,减量过程中,若胸水增多,同时伴有发热等症状,可将激素加回到反跳前的剂量,1-2周后在逐渐减量。2)胸腔积液量大,出现呼吸困难时,可穿刺抽液治疗。3)若经抗结核和激素治疗后,胸膜明显增厚,影响呼吸功能时,可考虑胸膜剥脱术。继发性肺结核又称成人型肺结核,可能因陈旧的初染原发病灶复燃称内源性复发,或原发结核痊愈后再次由外界感染的结核杆菌引起,称外源性重复感染。主要病型为浸润性肺结核。一、临床诊断1.年龄:继发性肺结核小儿少见,主要见于10岁以上年长儿童和青少年。2.症状:临床表现可急可缓,可似上感、流感和肺炎。3.X线病变:一般是圆形、絮状或团块状阴影,可见空洞形成或支气管播散病灶。气管、支气管淋巴结不肿大。往往可见原发性肺结核的钙化灶。4.细菌学检查:痰和支气管洗液中可找到结核菌,TB-PCR(+)。二、鉴别诊断需与各种肺炎、肺脓肿、肺囊肿继发感染、肺真菌病、良性和恶性肿瘤相鉴别。三、治疗一般浸润性肺结核可用HR6月短程化疗,较重伴有空洞病例可用2SHRZ/4-6HR。 附表1 小儿抗结核药物 药物 剂量(公斤/日) 给药途径主要副作用 异烟肼10mg(不>300 mg/d)口服(可肌注、静滴) 肝毒性、末梢神经炎过敏、皮疹和发热利副平10 mg(不>450 mg/d)口服肝毒性、恶心、呕吐和流感征候 链霉素 20-30mg(不>0.75 g/d)肌注VIII颅神经损害、肾毒性、过敏、皮疹和发热 吡嗪酰胺 20-30mg口服 肝毒性、高尿酸血症、关节疼、过敏、和发热乙胺丁醇 15-25mg口服视神经炎、皮疹乙硫异烟肼 10-15mg口服胃肠道反应、肝毒性、神经毒性丙硫异烟肼 过敏、皮疹和发热 丁胺卡那霉素15-20mg肌注 肾毒性、VIII颅神经损害 卷曲霉素 10-15mg肌注肾毒性、VIII颅神经损害 环丝氨酸 10-15mg(不>0.75 g/d)口服惊厥、精神障碍、皮疹对氨柳酸 150-200mg口服胃肠道反应、肝毒性、过敏、皮疹和发热附表2 各型结核治疗方案 结核类型 短程化疗方案原发综合征、浸润性肺结核 6~9HR支气管淋巴结结核合并支气管结核 3HRZ/3~6HR浸润性肺结核有空洞和支气管播散粟粒性肺结核和干酪性肺炎 2SHRZ/1HRZ/6HR/3H3 注:阿拉伯数字指用药月数, H代表异烟肼, R代表利福平, Z代表吡嗪酰胺, S代表链霉素。字母组合指各字母代表药物的联合。3HRZ/3~6HR指联合应用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺3个月,继用异烟肼、利福平3~6个月。其余组合类推。3 视病情和治疗情况决定是否继续使用3H
结核性脑膜炎是一种有结核杆菌引起的脑血管病性疾病,近年来结核性脑膜炎的发病率有逐渐增加的趋势,其原因不是很清除,估计与环境污染可能有关。典型的病例诊断比较容易,但是不典型的病例很多,如果耽误治疗,引起严重的后遗症,甚至影响病人的生命。简介结核性脑膜炎(Tubercolous meningitis)是小儿结核病中最重要的一种类型,一般多在原发结核感染后3个月一1年内发病,多见于1 ~3岁的小儿。结核性脑膜炎从起病到死亡的病程约3 ~6周,是小儿结核病死亡的最重要原因。在抗结核药物问世以前,其死亡率几乎高达100%。我国自普遍推广接种卡介苗和大力开展结核病防治以来,本病的发病率较过去明显下降,预后有很大改善,若早期诊断和早期合理治疗,大多数病例可获痊愈。但如诊断不及时、治疗不洽当,其死亡率及后遗症的发生率仍然较高。因此,早期诊断及合理治疗是改善本病预后的关键。发病机理小儿结核性脑膜炎常为全身性血行播散性结核的一部分,根据国内资料1180例结核性脑膜炎中,诊断出粟粒型结核者占44.2%。152例结核性脑膜炎的病理解剖中发现有全身其它脏器结核病者143例(占94%),合并肺结核者142例(93.4%),其中以粟粒型肺结核占首位。原发结核病病变行成时,病灶内的结核杆菌可经血行而停留在脑膜、脑实质、脊髓内,形成隐匿的结核病灶,包括结核节结、结核瘤。当上述病灶一旦破溃。结核菌直接进入蛛网膜下腔,造成结核性炎症。此外,脑附近组织如中耳、乳突、颈椎、颅骨等结核病灶,亦可直接蔓延,侵犯脑膜,但较为少见。结核性脑膜炎的发生,与患原发结核时机体贴的高度过敏性有关。从发病原理来看,结核性脑膜炎系继发性结核病,因此,应重视查找原发病灶。但也有少数病例,原发病灶已愈或找不到,对这类病例,更应提高警惕,以免误诊。病理分型1.浆液型2.脑低脑膜炎型3.脑膜脑炎型4.结核性脊髓软硬脑膜炎型临床表现结核性脑膜炎起病常较缓慢,但也有骤起者。(一)典型结脑的临床表现可分为三期1.前驱期(早期)约1 ~2周,一般起病缓慢,在原有结核病基础上,出现性情改变,如烦躁、易怒、好哭,或精神倦怠、呆滞、嗜睡或睡眠不宁,两眼凝视,食欲不振、消瘦,并有低热,便秘或不明原因的反复呕吐。年长儿可自诉头痛,初可为间歇性,后持续性头痛。婴幼儿表现为皱眉、以手击头、啼哭等。2.脑膜刺激期(中期)约1 ~2周 主要为脑膜为及颅内压增高表现。低热,头痛加剧可呈持续性。呕吐频繁、常呈喷射状,可有感觉过敏,逐淅出现嗜睡、意识障碍。典型脑膜刺激征多见于年长儿,婴儿主要表现为前囟饱满或膨隆,腹壁反射消失、腱反射亢进。若病情继续发展,则进入昏迷状态,可有惊厥发作。此期常出现颅神经受累病状,最常见为面神经、动眼神经及外展神经的瘫痪,多为单侧受累,表现为鼻唇沟消失、眼睑下垂、眼外斜、复视及瞳孔散大,眼底检查可见视神经炎,视乳突水肿,脉络膜可偶见结核节结。3.晚期(昏迷期)约1 ~2周 意识障碍加重反复惊厥,神志进入半昏迷、昏迷状态,瞳孔散大,对光反射消失、呼吸节律不整甚至出现潮式呼吸或呼吸暂停。常有代谢性酸中毒、脑性失铁钠综合征、低钾积压症等水、电解质代谢紊乱。最后体温可升至40℃以上,终因呼吸循环衰竭而死亡。(二)非典型结核性脑膜炎1.较大儿童患结脑时,多因脑实质隐匿病灶突然破溃。大量结核菌侵入脑脊淮引起脑膜的急骤反应。起病急,可突然发热、抽搐,脑膜刺激征明显,肺及其它部位可无明显的结核病灶;外周血象白细胞总数及中性粒细胞百分率增高;脑脊淮轻度混浊,白细胞数可≥1×109/L(1000/mm3)以中性粒细胞占多数,易误诊为化脓性脑膜炎。2.有时表现为颅内压持续增高征象,低热、进行性头痛、逐渐加剧的喷射呕吐。可见视神经乳突水肿及动眼、外展、面神经受累症状,脑脊液压力增高、白细胞轻度增加、蛋白增多、糖减少、氯化物正常,脑超声波检查提示脑室扩张或有中线位移,脑扫描可见放射性素浓染区,易被误诊为脑脓肿或脑肿瘤。3.因中耳、乳突结核扩散所致者,往往以发热、耳痛、呕吐起病,易误诊为急性中耳炎,出现脑膜刺激征时易误为中耳炎合并化脑,如出现局限性神经系统定位体征时,则易误为脑脓肿。4.六个月以下的小婴儿,全身血行播散性结核时,可继发结脑,或同时发生结脑,发烧、肝脾淋巴结肿大,可伴有皮疹,但胸片可见粟型肺结核。诊断与鉴别诊断小儿结核性脑膜炎的早期诊断是早期、合理治疗的前提,据国内最近报导,本病早期诊治者无一例死亡,中期脊治者4.8~24%死亡,晚期诊治者则有40.6 ~72.4%死亡,因此,诊断、治疗的及时合理与否,是影响本病予后的关键。(一)诊断依据1.病史和临床表现 早期诊断主要依靠详细的询问病史,周密的临床观察,以及对本病的高度警惕。凡原发型肺结核或粟型结核的患儿,出现不明显原因症状,特别是在麻疹、百日咳后出现发热呕吐者即应考虑本病的可能性。其它如小儿出现不明显原因的呕吐、性情改变、头痛、颈部抵抗,持续发热经一般抗感染无效者,应问清有无结核接触史及既往结核病史,如疑为结核性脑膜炎者,应进行脑脊液检查。2.X线检查 结脑患儿肺部有结核病变者约为42 ~92%,其中属于粟粒型肺结核者占44%左右。因此,凡疑诊本病时,均应进行胸部X线摄片,如能发现肺内结核、尤其是粟粒型肺结核时,有助于诊断;但胸片正常者,不能否定结脑。3.脑脊液检查(1)常规检查 结核性脑膜炎时,脑脊液压力增高,外观清亮或毛玻璃样或微显混浊,细胞数一般增高,急性进展期或结核瘤破溃时可显著增高。但疾病早期细胞数可能正常。蛋白定量增加,多在0.4g/L以上,一般为1~3g/L,如超过3g/L应考虑珠网膜粘连,甚至椎管阻塞。糖定量早期可正常,以后逐渐减少。脑脊液糖含量降低。氯化物含量常减低。糖 与氯 化物同时降低为结核性脑膜炎的典型改变。脑膜液置于直立的小试管中12~24小时后,可有纱幕样薄膜形成,用此薄膜或脑脊液沉淀经抗酸染色或采用直接荧光抗体法可找到结核杆菌。(2)淋巴细胞转化试验 可采用3H-TdR参入法测定脑脊液淋巴细胞转化,结核性脑膜炎时,在PPD刺激下,脑脊液淋巴细胞转化率明显升高,具有早期论断价值。(3)免疫球蛋白测定 脑脊液免疫球蛋白测定,对脑膜炎鉴别诊断有一定意义。结脑时脑脊液中以IgG增高为主,化脑时IgG及IgM增高,病毒脑IgG轻度增高.IgM不增高。(4)乳酸盐及乳酸脱氢酶测定.溶菌酶指数测定以及脑脊液抗结核抗体检查.脑脊液PCR法查结核抗原等。4.其它检查(1)结核菌素试验阳性对诊断有帮助,但阴性结果亦不能排除本病。(2)眼底检查在脉络膜上发现结核结节.脑脊液有改变者可以肯定论断。(3)外周血象可见白细胞总数及中性粒细胞比例升高.轻度贫血。血压增快,但也有正常者。(二)鉴别论断结核性脑膜炎须与下列疾病鉴别。1.化脓性脑膜炎2.病毒性脑膜脑炎3.新型隐球菌脑膜炎 治疗(一)一般治疗早期病例即应住院治疗,卧床休息,供应营养丰富的含高维生素(A、D、C)和高蛋白食物,昏迷者鼻饲,如能吞咽,可试由喂食。病室要定时通风和消毒,俣持室内空气新鲜,采光良好。要注意眼鼻、口腔护理、翻身、防止痔疮发生和肺部坠积瘀血。(二)抗结核治疗抗结核药物宜选择渗透力强、脑脊液浓度高的杀菌剂,治疗过程中要观察毒副反应,尽可能避免毒副作用相同的药物联用。目前常用的治疗药物有异烟肼、链霉素和乙胺丁醇、对氨基水杨酸、利福平、吡嗪酰胺等。(三)肾上腺皮质激素的应用肾上腺皮质激素能抑制炎性反应,有抗纤维组织形成的作用;能减轻动脉内膜炎,从而迅速减轻中毒症状及脑膜刺激征;能降低脑压,减轻脑水肿、防止椎管的阻塞。为抗结核药物的有效辅助治疗。一般早期应用效果较好。可选用强的松每日1~2mg/kg口服,疗程6~12周,病情好转后4~6周开始逐渐减量停药。或用地塞米松每日0.25~1mg/kg分次静注。急性期可用氢化考地松每日5 ~10mg/kg静点3 ~5天后改为强的松口服。(四)对症治疗1.脑压增高(1)20%甘露醇5 ~10ml/kg快速静脉注射,必要时4 ~6小时一次,50%葡萄糖2 ~4ml/kg静注,与甘露醇交替使用。(2)乙酰唑胺每日20 ~40mg/kg分2 ~3次服用3天、停4天。(3)必要时脑室穿刺引流,每日不超过200ml,持续2-3周。2.高热、惊厥 按后处理。3.因呕吐、入量不足、脑性低钠血症时应补足所需的水分和钠盐。(五)鞘内用药对晚期严重病例,脑压高、脑积水严重、椎管有阻塞以及脑脊液糖持续降低或蛋白持续增高者,可考虑应用鞘内注射,注药前,宜放出与药液等量脑脊液。(六)注意事项1.时机不当结核性脑膜炎一定要早期治疗,只要不能排除结核性脑膜炎,就不能因临床表现不典型、脑脊液不典型而误诊,从而丢失了治愈的最佳时机。据统计:第1周开始抗结核治疗,70%缓解;第2周开始抗结核治疗,50%缓解;超过3周才抗结核治疗,疗效极差,死亡率极高。2.没有联合用药,疗程不足联合用药的原则:首选杀菌药,配用抑菌药,WHO建议至少选择3种药联合治疗,常用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺。目前推荐主要一线抗结核药。3.是否合理应用激素对重症结核性脑膜炎,早期短程应用一定量的激素,可以减轻渗出和脑水肿,必要时可以鞘内注射,以防止并发症。据统计,存活率:并用激素45%,不用激素25%,疗程6~8周为宜。4.是否及时处理并发症结核性脑膜炎并发症很多,如脑积水、脑脊髓蛛网膜炎、结核瘤等。如不及时治疗,必然影响疗效。5.有无混合感染如结核性脑膜炎同时有细菌、病毒等感染,由于未能及时发现及治疗,也会给治疗带来一定的困难,临床医生一定要高度识别。6.有无其他部位结核灶 身体其他部位存在结核灶,治疗困难。7.有无基础疾病如自身免疫力低下,同时有HIV感染、肿瘤等存在,也会给治疗带来一定的难度。8.个体差异由于个体差异,对抗结核药物的敏感性不同,必然影响疗效。结核性脑膜炎预后近几年来,由于诊断方法的改进和化疗方案的发展和不断完善,结核性脑膜炎的预后大为改观。早期合理治疗,可以完全治愈。其治愈的标准是:①临床症状、体征完全消失,无后遗症。②脑脊液检查正常。③疗程结束后随访观察二年无复发。如诊断不及时,治疗不合理,或患儿年龄太小、病变太严重等,仍有较高(15 ~36%)的病死率。在治疗随访过程中,发现复发病例,再行合理治疗,仍可改善预后。
毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎,累及直径 75-300μm的细支气管。病理基础主要为:急性炎症、黏膜水肿、上皮细胞坏死、黏液分泌增多,致细支气管狭窄与阻塞。该病最常见的病因为呼吸道合胞病毒(RSV)感染,且呈自限性。主要发生于 2 岁以下的婴幼儿,常见于 2-6 月龄。临床表现:流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性凹陷(三凹征)、听诊呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿罗音。为规范毛细支气管炎的诊治与预防,在参考国外相关最新诊治指南的基础上,结合中国的实际情况,提出如下建议。本共识主要适用于年龄小于 1 岁、第一次喘息发作的毛细支气管炎患儿。一、诊断1.应主要根据病史及体格检查诊断毛细支气管炎,并对疾病严重程度进行分级(B 级证据,高度推荐);2.应评估有无发生严重毛细支气管炎的高危因素,如年龄 < 12 周、早产、合并心肺疾病或存在免疫缺陷状态(B 级证据,中度推荐)。二、治疗1.监测病情变化、对症和支持治疗(A 级证据,高度推荐);2. 可试用支气管舒张剂雾化吸入治疗(B 级证据,低度推荐);3.不推荐常规应用全身糖皮质激素(A 级证据,高度推荐),可选用雾化吸入糖皮质激素治疗(B 级证据,低度推荐);4.住院患儿在严密监测下,试用 3% 高渗盐水雾化吸入(B 级证据,低度推荐);5.不推荐常规应用利巴韦林,包括雾化吸入途径用药(B 级证据,中度推荐);6.仅在不排除细菌感染时选用合适抗菌药物(B 级证据,高度推荐);7.不推荐胸部理疗(B 级证据,中度推荐)。三、预防1.慢性肺疾病、早产儿(<32 周)或先天性心脏病等高危儿可给予帕利珠单抗预防(B 级证据,中度推荐);2.洗手是预防 RSV 院内传播的最重要措施:在与患儿直接接触前后,接触邻近患儿的物体后以及摘手套后,均应洗手(B 级证据,高度推荐);3.婴幼儿应避免暴露于拥挤的人群或被动吸烟的环境中(B 级证据,高度推荐);4.提倡母乳喂养(B 级证据,中度推荐)。病原学毛细支气管炎主要由嗜支气管上皮细胞的病毒引起,其中 RSV 仍是公认的最常见的病原体,占 50% 以上。RSV 也是最易引起重症的病原体并可引起暴发流行,危害极大。RSV 是 RNA 病毒,在世界各地广泛流行。在我国南方流行高峰主要在夏秋季,而在北方则发生在冬春季。每隔数年还会出现 1 次由 RSV 感染导致的毛细支气管炎暴发流行。根据抗原性和分子生物学可将 RSV 分为 A、B 两个亚型。其他病毒病原有副流感病毒(parainfluenza virus type,PIV,以 PIV3 最常见)、腺病毒( Adenovirus,Ad)、流感病毒(influenzavirus, 甲型和乙型)。随着分子生物学技术的发展,发现肠道病毒( enterovirus)、鼻病毒(thinovirus)、人偏肺病毒( human metapneumovirus,hMPV)。2005 年新发现的博卡病毒(human Boca virus,HBoV)等感染也与毛细支气管炎有关。除病毒外,肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae,MP) 、肺炎衣原体(chlamydiapneumonia,CP)感染也可引起毛细支气管炎。临床表现一、症状毛细支气管炎早期呈现病毒性上呼吸道感染症状如舌鼻部卡他症状、咳嗽、低至中等度发热(39℃高热不常见),1-2 d 后病情迅速进展,出现阵嗽,3-4 d 出现喘息、呼吸困难,严重时出现发绀,5-7 d 时达到疾病高峰。其他常见症状还有呕吐、烦躁、易激惹、喂养量下降,3 个月的小婴儿可出现呼吸暂停。二、体征体温升高、呼吸频率增快、呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿罗音,严重时可出现发绀、心动过速、脱水、胸壁吸气性凹陷(三凹征)及鼻翼扇动等表现。三、病情严重度分级病情严重程度分级。发生严重毛细支气管炎(病情严重度分级为中、重度毛细支气管炎)的危险因素包括:早产(孕周<37 周)、低出生体重、年龄小于 12 周龄、有慢性肺疾病、囊性纤维化、先天性气道畸形、咽喉功能不协调、左向右分流型先天性心脏病、神经肌肉疾病、免疫功能缺陷、唐氏综合征等患儿。辅助检查一、经皮血氧饱和度监测建议在疾病早期(最初 72 h 内)或有重症毛细支气管炎危险因素的患儿进行血氧饱和度监测。二、鼻咽抽吸物病原学检测毛细支气管炎病毒病原检测方法包括抗原检测(免疫荧光法、ELISA 和金标法)、PCR、RT-PCR 等方法。RSV、流感病毒 A 和 B、腺病毒等病原谱的检测有助于预防隔离,并避免不必要的进一步检查。三、胸部 X 线检查毛细支气管炎 X 线表现为肺部过度充气征或斑片状浸润阴影,局部肺不张,支气管周围炎。四、患儿如果出现下列情况,需要做进一步检查1.有脱水征象时需要检测血清电解质;2.当体温 > 38.5℃,或有感染中毒症状时需做血培养;3.重症、尤其是具有机械通气指征时需及时进行动脉血气分析。住院与转入 ICU 指征大多数毛细支气管炎患儿临床表现为轻度,疾病呈自限过程,有条件时可以在家护理,关注饮食及液体摄人、呼吸及体温情况。对中、重度患儿,需要入院治疗,密切监测病情变化,及时处理病情的加重和恶化。基于病情严重度的处理流程见下图。1.中、重度毛细支气管炎患儿需要住院治疗,对于有危险因素的患儿应放宽入院指征。2.转入 ICU 指征:对给予浓度 50% 的氧吸人仍然不能纠正严重呼吸困难或窒息的患儿,有转入 ICU 的指征,严密观察,必要时可行气道持续正压通气或气管插管机械通气。治疗毛细支气管炎的基本处理原则包括监测病情变化、供氧以及保持水电解质内环境稳定。1.细致观察并随时评估病情变化情况:临床医生需要反复查看患儿病情,评估变化。对处于疾病急性期的住院患儿,运用脉搏血氧监测仪进行经皮血氧饱和度监测。2.保证呼吸道通畅,保证足够的供氧:海平面、呼吸空气条件下,睡眠时血氧饱和度持续低于 88%,或清醒时血氧饱和度持续低于 90% 者有吸氧指征。给氧前宜先吸痰清理气道、摆正体位,以保证气道通畅。对有慢性心肺基础疾病的患儿需要更积极用氧。3.保证足够碳水化合物供应:患儿若能正常进食母乳,应鼓励其继续母乳喂养,若患儿呼吸频率大于 60 次 /min,且呼吸道分泌物多、容易发生吐奶呛奶导致误吸时可考虑鼻胃管营养摄人,必要时予以静脉营养。4.药物治疗:(1) 支气管舒张剂:β2 受体激动剂:可以试验性雾化吸入β2 受体激动剂或联合应用 M 受体阻滞剂,尤其是当有过敏性疾病,如哮喘、过敏性鼻炎等疾病家族史时。(2) 糖皮质激素:不推荐常规使用全身糖皮质激素治疗;可选用雾化吸人糖皮质激素治疗。(3) 3% 高渗盐水雾化吸入:近年来关于高渗盐水雾化吸入治疗毛细支气管炎受到广泛关注,最新的研究并未完全明确 3% 高渗盐水雾化吸人治疗毛细支气管炎的有效性。住院患儿在严密监测下试用 3% 高渗盐水雾化吸入时,使用前可雾化吸入支气管舒张剂;使用中若患儿咳喘加重需立即停用,并注意吸痰、保持气道通畅。(4) 抗菌药物:除非有合并细菌感染的证据,否则不作为常规使用。(5) 利巴韦林:不推荐常规使用。(6) 胸部物理疗法:胸部物理疗法不能缩短住院时间,不推荐应用。预防1.加强家长对疾病认识方面的宣教,积极提倡母乳喂养。2.RSV F 蛋白单克隆抗体一帕利珠单克隆抗体 (palivizumab):帕利珠单克隆抗体作为被动免疫方式已取代 RSV 免疫球蛋白,具有减少 RSV 感染导致的住院率和明显减少重症发生率的作用。推荐可以将其应用于有发生重症风险的高危儿的预防,如早产儿、合并有慢性肺部疾病或者先天性心脏病患儿。从 RSV 感染高发季节 11 月开始,每公斤体重 15 mg 肌注,连续 5 个月,能降低 RSV 感染住院率 39%-78% 。预后绝大多数毛细支气管炎患儿能够完全康复,不遗留后遗症。住院患儿中 3%-7% 需要机械通气。毛细支气管炎引起的死亡大多数发生于小于 6 月龄的患儿以及合并有心肺疾病的患儿。约有 34%-50% 毛细支气管炎患儿日后会继发气道高反应性疾病。本文摘自《中华儿科杂志》2015 年 3 月第 53 卷第 3 期作者:陈慧中 刘恩梅 钱渊
1. 前言社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是儿童期尤其是婴幼儿常见感染性疾病,是儿童住院的最常见原因,也是5岁以下儿童死亡的首位病因。中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华儿科杂志》编辑委员会于2006年10月制定了儿童CAP管理指南的上、下部分[1-2],该指南在循证医学基础上对儿童CAP管理的相关问题制定了科学性、实用性较强的规范。近年来,由于CAP病原体变迁、细菌病原抗菌药物耐药率上升、医学界对肺炎并发症的认识不断加深等原因,CAP的诊治面临许多新问题。为此,我们在综合分析国内外有关儿童CAP病原学、临床特征、严重度评估、放射学诊断评估、实验室检查、治疗、特异性预防等最新进展的基础上,对原有指南进行重新审议和修订,并撰写指南概要,适合于基层卫生人员使用。参与此次修订和审议的专家来自儿童呼吸科、感染科、重症监护等专业,并广泛征求了包括放射科、检验科、胸外科、药剂科、公共卫生和社区儿科等专业人员的意见和建议。2. 定义CAP是指原本健康的儿童在医院外获得的感染性肺炎,包括感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后潜伏期内发病的肺炎,是相对于医院获得性肺炎(hospital acquiredpneumonia,HAP)而言。该定义强调:肺炎,而不是通常泛指的“下呼吸道感染”。CAP是肺实质和(或)肺间质部位的急性感染,引起机体不同程度缺氧和感染中毒症状,通常有发热、咳嗽、呼吸增快、呼吸困难、胸壁吸气性凹陷、肺部湿性哕音和管状呼吸音等呼吸道征象,并有胸部X线片(以下简称胸片)的异常改变。本指南不涉及吸人性、过敏性、尿毒症性等非感染性肺炎;CAP是在院外发生的、又有与住院关联的时间概念,其包括肺炎发生在社区,但发病在医院,也即入院时处于肺炎潜伏期内的肺炎;原本健康的儿童,这是出于CAP病原学评估的考虑,免疫抑制患儿的CAP病原学有所不同。此外,鉴于新生儿肺炎的病原学及临床表现有一定的特殊性,本指南不涉及小于28 d的新生儿。3. 指南的证据水平和推荐等级本指南的概要是全文各部分的要点,列上推荐等级,分为3级:等级A的证据来自随机对照研究(randomizedcontrolled trials,RCTs)及高质量的系统综述;等级B的证据来自一项或多项研究;等级C则是专家观点及其他资料[3-4],但可供儿科临床参考。4. 病原学CAP常见病原包括细菌、病毒、支原体、衣原体等,此外还有真菌和原虫。肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae,MP)、衣原体和嗜肺军团菌等又称为非典型肺炎病原,区别于肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae,SP)等典型肺炎病原。由于真菌及原虫感染的特殊性,本指南不作叙述。根据年龄能很好地预示儿童CAP可能病原。在年幼儿,约50%CAP由病毒引起;在年长儿常由细菌、MP感染所致,不同年龄组CAP病原谱参见表1[1,3,5]。影响CAP病原检测结果的因素还包括:病原学检测技术的敏感性与特异性;地域、年代、卫生环境及社会经济;新发病原出现、病原的变异、抗菌药物使用及耐药性等。我们提倡采用先进分子生物学技术及多病原联合检测,提高我国儿童CAP病原学诊断、研究水平,为科学合理使用抗菌药物提供依据。病原病毒病原:病毒是婴幼儿CAP常见病原,也是儿童CAP病原学区别于成人的重要特征,病毒病原的重要性随年龄增长而下降。呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)是引起CAP的首位病毒病原,其次是副流感病毒(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)和流感病毒(A型、B型)[6-7],其他包括:腺病毒、巨细胞病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、EB病毒等。近10年来新发与儿童CAP相关的病毒有:肠道病毒如EV71等、新型冠状病毒、人禽流感病毒如H7N9、H5N1等。细菌病原[8-10]:常见革兰阳性细菌病原包括:SP、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SA)、A群链球菌等;常见革兰阴性细菌病原包括:流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza,HI)、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis,MC)等。其中SP是儿童期CAP最常见的细菌病原,该病原可导致重症肺炎、坏死性肺炎;SP和病毒的混合感染常见,使病情加重。近年陆续有社区相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染CAP的报道,多发生在年幼儿,应引起重视。非典型病原: MP是儿童CAP重要病原之一,MP不仅是学龄期和学龄前期儿童CAP常见病原,在1-3岁婴幼儿中亦不少见[3,5]。肺炎衣原体(Chlamydia penumoniae,CP)多见于学龄期和青少年。此外,嗜肺军团菌可能是重症CAP的独立病原或混合病原之一。混合感染:儿童CAP可由混合感染所致,年龄越小越易发生。婴幼儿常见有病毒-细菌、病毒-病毒混合感染,年长儿多为细菌和非典型病原混合感染。常见与细菌感染相关的病毒有RSV、流感病毒A型和鼻病毒等。与单独细菌或者病毒感染相比,混合感染可导致更严重的炎症反应及临床表现。尽管个别病毒性肺炎本身可以导致死亡,但大部分病毒性肺炎死于继发性细菌性肺炎,最常见的是继发SP感染,其次是继发SA和HI感染[1,3,6-7]。5. 临床特征CAP患儿可有发热、咳嗽、喘呜、呼吸增快、呼吸困难、胸壁吸气性凹陷、屏气、胸痛、头痛或腹痛等症状。5.1 临床征象诊断价值发热:是CAP的重要症状[11-12],腋温>38.5 ℃伴三凹征,尤其胸壁吸气性凹陷和呼吸增快(除外因哭吵、发热等所致者)应视为病情严重。呼吸频率(respiratory rate,RR)增快: RR增快提示肺炎,尤其是5岁以下儿童。呼吸增快的判定标准(平静时观察1 min)[13]:<2月龄≥60次>5岁≥30次/min。在所有临床征象中,呼吸增快对放射学已诊断肺炎的患儿有最高的敏感度(74%)与特异性(67%);对1岁以下肺炎患儿RR还有助于提示肺炎严重度:RR>70次/min与低氧血症的相关敏感度为63%、特异度为89%。同样也需除外因发热或哭吵等因素对RR的影响。胸壁吸气性凹陷:胸壁吸气性凹陷不仅提示肺炎,还提示病情严重。呼吸困难:呼吸困难对肺炎的提示意义比呼吸增快更大。喘鸣:病毒性肺炎和MP肺炎常出现喘鸣,因此无胸部影像证据支持的MP肺炎要注意与哮喘相鉴别。喘鸣对判定婴幼儿期肺炎的严重度没有帮助。湿性哕音等体征:对于3岁以上儿童,胸部湿性哕音和管状呼吸音对诊断肺炎有较高敏感度(75%)和特异度(57%)。5.2 临床征象对病原学的提示细菌性肺炎特征:腋温≥38.5℃;呼吸增快;存在胸壁吸气性凹陷;可有两肺干湿哕音,喘鸣症状少见;临床体征和胸片呈肺实变征象,而不是肺不张征象;可并存其他病原感染。SP肺炎:表现为发热、咳嗽,可有畏寒、呼吸增快,甚至呼吸困难、胸壁吸气性凹陷和严重中毒症状等,要警惕超抗原反应所致的SP休克。SP肺炎可并发坏死性肺炎和脓胸。葡萄球菌肺炎:起病时与SP肺炎不易区分,发热、中毒症状明显。易在短时间内形成肺脓肿,早期胸片征象少,而后期胸片的多形性则是其特征:可同时出现肺浸润、肺脓肿、肺大疱、脓胸或脓气胸等。它也可以是年长儿流行性感冒的合并症。同样要警惕超抗原反应所致的休克。HI肺炎:以婴幼儿为主,起病较缓,常有痉挛性咳嗽,可有喘鸣,全身症状重、中毒症状明显,小婴儿多并发脓胸、脑膜炎甚至脓毒症等,胸片可示粟粒状阴影。常继发于流行性感冒。大肠埃希菌肺炎:常见于小婴儿,多为双侧支气管肺炎,全身症状极重,常并发脓毒症及休克,体温与脉率不成比例,常有脓胸,但肺脓肿少见,这有别于SA肺炎。百日咳肺炎:可以是百日咳杆菌导致原发性肺炎,也可以并发或继发其他病原肺炎,尚有部分病例系痉咳后的吸入性肺炎。病毒性肺炎特征:多见于婴幼儿;喘鸣症状常见;腋温一般<38.5℃;< p="">明显胸壁吸气性凹陷;肺部多有过度充气体征;胸片示肺部过度充气,可存在斑片状肺不张,严重者可出现大叶肺不张。腺病毒肺炎:多见于2岁以下婴幼儿,发病有一定季节性,表现为持续高热,与SP性肺炎等严重细菌感染不同的是,多伴有喘鸣,以精神萎靡、面色不佳、肺部密集湿哕音为突出表现,典型的胸部影像学表现为大片肺实变。MP肺炎特征:多见于学龄期儿童;主要表现为发热、咳嗽,部分患儿有喘鸣,肺部可出现啰音;胸片呈肺间质浸润性、小叶性、大叶性肺实变和肺门淋巴结肿大。经大环内酯类抗菌药物正规治疗7d及以上,临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学所见加重者,可考虑为难治性MP肺炎。沙眼衣原体肺炎特征:患儿常有咳嗽,典型者类似百日咳样咳嗽,细湿哕音比喘鸣多见,胸片有浸润阴影。常无发热或仅有低热,部分患儿外周血嗜酸性粒细胞升高。5.3 并发症分肺部和肺外并发症,肺部并发症包括胸腔积液或脓胸、脓气胸、肺脓肿、支气管胸膜瘘、坏死性肺炎以及急性呼吸衰竭。肺外并发症包括脑膜炎、脑脓肿、心包炎、心内膜炎、骨髓炎、关节炎以及脓毒症、溶血尿毒症综合征等。6. 严重度评估6.1 严重度评估世界卫生组织(WHO)推荐2月龄-5岁儿童出现胸壁吸气性凹陷或鼻翼扇动或呻吟之一表现者,提示有低氧血症,为重度肺炎;如果出现中心性紫绀、严重呼吸窘迫、拒食或脱水征、意识障碍(嗜睡、昏迷、惊厥)之一表现者为极重度肺炎,这是重度肺炎的简易判断标准,适用于发展中国家及基层地区。对于住院患儿或条件较好的地区,CAP严重度评估还应依据肺部病变范围、有无低氧血症以及有无肺内外并发症表现等判断(表2)。6.2 住院指征收住院的关键指征是低氧血症。参考国外指南[3,30-31]、WHO推荐以及其他文献,结合我国实际情况,拟定下列指征。具备1项者就可收住院:呼吸空气条件下,动脉血氧饱和度(SaO2)≤0.92(海平面)或≤0.90(高原)或有中心性紫绀;呼吸空气条件下,婴儿RR>70次/min,年长儿RR>50次/min,除外发热、哭吵等因素的影响;呼吸困难:胸壁吸气性凹陷、鼻翼扇动;间歇性呼吸暂停,呼吸呻吟;持续高热3-5 d不退者或有先天性心脏病、先天性支气管肺发育不良、先天性呼吸道畸形、重度贫血、重度营养不良等基础疾病者;胸片等影像学资料证实双侧或多肺叶受累或肺叶实变并肺不张、胸腔积液或短期内病变进展者;拒食或有脱水征者;家庭不能提供恰当充分的观察和监护,或2月龄以下CAP患儿。6.3 收住院或转至ICU的指征。具备下列1项者:吸入氧浓度(FiO2)≥0.6,SaO2≤0.92(海平面)或0.90(高原);休克和(或)意识障碍;呼吸加快、脉速伴严重呼吸窘迫和耗竭征象,伴或不伴PaCO2升高;反复呼吸暂停或出现慢而不规则的呼吸。7. 放射学诊断评估7.1 拍摄胸片的指征及意义对于一般状况良好且可以在门诊治疗的疑似CAP患儿,无需常规行胸片检查[36-37]。对于初始抗菌药物治疗失败,需要判断是否存在肺炎并发症或病情加重的患儿应及时做胸片检查[20]。根据胸部影像学的特征,可判断肺内炎症的范围(大叶性、小叶性、肺段)、可能的性质(实质性、间质性、肺不张等)及有无肺部并发症(叶间或胸腔积液、气胸、坏死等),对抗菌药物的合理选择及其他对症和支持治疗均有重要的临床价值。7.2 胸片检查所见与临床诊断的关系临床已确诊肺炎而胸片无异常者较少见,也有一些CAP患儿仅有异常胸片所见却无发热或无呼吸增快。胸部CT检查较普通胸片可提供更多的诊断信息,以下情形需要行胸部CT检查:临床高度怀疑肺炎而普通胸片未能显示肺炎征象;胸片难以明确肺炎部位和范围者;需同时了解有无纵隔内病变;胸片显示大叶性肺炎或肺不张;临床怀疑间质性肺炎;鉴别诊断需要。但需注意,胸部CT扫描和胸部侧位片不宜列为常规。虽然不同儿科医生以及儿科医生与放射科医生之间对同一胸部影像学特征的评价有差异,但均认可在除外肺不张、肺梗死、肺出血等之后,胸片实变征象可诊断肺炎。胸片征象不能鉴别不同病原的肺炎。即使同一病原的CAP,胸片所见亦无固定模式,如MP肺炎胸片可显示闾质浸润、小叶浸润、大叶实变、肺门淋巴结肿大等,还可出现胸腔积液等。7.3 胸片的复查对临床上已经康复,一般状况良好的CAP患儿,无需反复胸片检查。对于肺炎并发胸腔积液,经放置胸腔引流管或电视胸腔镜手术后,若病情稳定,不需每日复查胸片。下列情况之一者应强调复查胸片:临床症状无明显改善且有加重或在初始48-72 h内抗菌药物治疗无效,病情恶化、持续发热;所有肺叶不张患儿,应接受胸片检查的全程随访和观察;有圆形病灶的患儿,以确保不漏诊儿童肺部肿瘤;同一肺叶反复性肺炎,怀疑解剖异常、胸部肿块或异物的患者,在确诊CAP后4周左右应复查胸片,必要时应有CT复查;间质性肺炎应有CT复查。8. 实验室检查8.1 一般检查外周血白细胞(WBC)计数与中性粒细胞百分比:是传统的判断CAP患儿是否为细菌感染的筛查工具,但近来研究证实单独应用外周血WBC计数与中性粒细胞百分比作为细菌或病毒感染的筛查工具既不敏感,也非特异。因此对于CAP患儿,不能单独应用二者来预测细菌或病毒感染,需结合临床病史及其他实验室检查综合判断。急相期反应指标:轻度门诊CAP患儿无需常规进行急相期反应指标检查;需要住院或有肺炎相关并发症的患儿应做该项检查,结合临床可评估对治疗的反应。红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)或血清降钙素原(PCT)浓度,也不能单独或联合用以区分细菌性或病毒性CAP。使用这些非特异性的炎症指标去区分细菌及非细菌病原的敏感性和特异性均低,难以得出一个折点标准[42-44]。当CRP和ESR都增高,而WBC不增高时,应该考虑MP肺炎的可能。血氧饱和度测定:低氧血症是CAP死亡的危险因素,住院CAP患儿常存在低氧血症,因此所有住院肺炎和疑似低氧血症的患儿都应监测动脉血氧饱和度。脉搏血氧饱和度的测定提供了非侵入性检测动脉氧和的手段,动脉血气分析为侵人性检查,是判断呼吸衰竭类型、程度及血液酸碱失衡的关键指标,可据病情需要选择。血清尿素和电解质:对重症和有脱水征的CAP患儿应检测血清电解质,以评估水电解质失衡状态。CAP患儿可以存在抗利尿激素异常分泌,可见稀释性低钠血症。8.2 CAP特异性病原微生物检测不推荐对所有CAP患儿常规开展病原微生物检测,但对住院CAP患儿、尤其是经验治疗无效及有并发症的重症患儿应积极开展微生物诊断寻找病原,指导进一步合理使用抗菌药物。8.2.1 微生物学检查原则拟诊细菌性CAP,病情严重,或有并发症的住院患儿应常规进行血培养;住院儿童有痰者应常规痰涂片染色与细菌培养;拟诊病毒性CAP应常规检测流感病毒和其他常见呼吸道病毒;临床怀疑MP感染者应进行MP检测;有胸腔积液者应尽可能进行胸腔积液涂片染色与细菌培养;气管插管患儿应常规抽取痰液进行涂片革兰染色、细菌培养及病毒检测;重症CAP病原不明,经验治疗无效者可根据病情进行支气管镜下毛刷涂片、吸痰、肺泡灌洗液培养检查,必要时经皮肺穿刺、开胸肺活检等方法取材进行病原学诊断。8.2.2 微生物学检查方法病毒学检测病毒抗原测定:呼吸道标本病毒抗原的快速检测是病毒感染早期诊断的主要方法之一。较成熟的方法包括免疫荧光法检测呼吸道脱落上皮细胞内的病毒抗原、酶免疫法或金标法检测呼吸道分泌物中的病毒特异性抗原等。尤其是直接免疫荧光法检测试剂盒在国内和国外实验室普遍应用,可快速检测4种7型常见的呼吸道病毒,如RSV、腺病毒、流感病毒(A型、B型)、副流感病毒(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)。方法简便,设备要求低,适合临床实践中病毒感染的早期快速诊断,对临床决策指导合理用药意义较大,但标本来源与质量、取材时机均可影响检测结果。病毒特异性核酸检测:通过分子生物学手段尤其是聚合酶链反应(PCR)或反转录PCR(RT-PCR)检测呼吸道分泌物中的病毒特异性基因片段,具有很高的敏感性,特异性强,有早期诊断价值。近年来,实时PCR(real-timePCR)等技术的发展不但提高了检测敏感性,同时减少了操作步骤与污染机会。多重PCR(multiplex PCR)可同时检测多种病毒,提高了检测效率。病毒特异性抗体测定:机体感染病毒后首先出现特异性IgM反应,随后IgG抗体水平升高,因而病毒特异性IgM水平的升高对病毒感染的早期诊断有一定的价值。更有价值的是抗体水平的进行性升高,急性期和恢复期(间隔10-14 d以上)双份血清特异性IgG抗体比较有4倍以上的升高可作为病毒感染诊断的可靠指标。但双份血清在临床上采集较困难,可行性差,且无法进行早期诊断。免疫功能低下、应用糖皮质激素等免疫抑制剂者及婴儿病毒感染时常不能产生或延迟产生特异性抗体而导致假阴性。培养分离:通过感染肺组织或呼吸道标本(如鼻咽分泌物、肺泡灌洗液)对病毒进行培养分离是诊断肺部病毒感染的金标准,但病毒培养技术要求较高,耗时较长,不适宜临床患儿的早期诊断。细菌病原的检测细菌涂片染色与培养分离:具有确诊价值的标本:包括肺穿刺、血和胸腔积液。从感染的肺组织中分离出细菌是细菌性肺炎的金标准,可通过经皮肺穿刺抽吸液涂片染色找细菌和培养分离检出病原菌,但风险较大,可行性差。部分细菌性肺炎患儿可有菌血症过程,因而血培养阳性对细菌性肺炎的诊断与治疗有重要意义。重度细菌性CAP尤其是有并发症的住院患儿应常规进行血培养;阳性者经治疗后应复查,但SP菌血症患儿经治疗临床改善明显者可不复查。为提高阳性率,应同时送需氧菌和厌氧菌培养,最好在使用抗菌药物之前采集标本。对胸腔积液者应作胸腔穿刺或引流获取胸腔积液标本进行细菌涂片和培养;有一定价值或价值有限的标本:有痰的住院患儿应采集痰标本作细菌学检查,但直接通过鼻咽部吸痰或咽拭子对肺炎病原学判断价值很小。由于咽部寄居正常菌群,从咽拭子或鼻咽部标本培养出SP、HI等并不能代表下呼吸道感染的病菌。儿童咯痰困难,不可避免地受到咽部正常菌群的影响,因而呼吸道标本的采取方法、培养前标本处理及培养结果的正确解读对正确判断肺炎病原学很重要。气管穿刺吸引、气管切开吸痰、支气管镜下吸痰或肺泡灌洗液对细菌性肺炎病原学诊断有一定的价值。标本采集后应及时送检。常规涂片革兰染色找细菌,并进行血琼脂平板和巧克力平板培养,必要时加其他选择性培养基。合格的痰标本应含白细胞、脓细胞或支气管柱状上皮细胞较多,而受污染的标本则以扁平鳞状上皮细胞为主。痰涂片细胞学检查:中性粒细胞>25个/低倍视野(×100倍),鳞状上皮细胞<10个/低倍视野(×100倍)或白细胞/鳞状上皮细胞≥10为高质量痰标本[49]。为鉴别感染与污染或定植,最好对呼吸道标本进行定量培养,但由于操作复杂费时,临床上多采用半定量培养。为减少口咽部分泌物的影响,用无菌生理盐水漂洗痰标本后再培养可明显提高其诊断价值,尤其是经漂洗的痰标本病菌生长量明显多于鼻咽或咽拭子标本培养结果时常提示病原菌。漂洗痰标本涂片革兰染色如发现在肺泡巨噬细胞周围或细胞内有病菌常有较高的诊断价值。细菌抗原检测:通过对非呼吸道标本如尿、胸腔积液进行细菌抗原检测诊断细菌性肺炎已有相关文献报道,也有相关的商品化试剂盒,如SP荚膜多糖抗原、溶血素抗原、HI抗原。尿SP抗原与痰SP培养结果有较好的相关性。但儿童上呼吸道SP携带率高,而尿SP抗原阳性并不能完全鉴别带菌者与感染,SP疫苗接种后48 h内亦可阳性,因而临床应用价值不大。细菌DNA检测:对非呼吸道、无菌标本如血、胸腔积液进行细菌特异性基因扩增有助于细菌性肺炎的诊断。MP检测血清学检测:急性期和恢复期双份血清特异性IgG抗体比较有4倍以上的升高或下降到原来的1/4是MP感染的确诊依据,但双份血清检查可行性差,且没有早期诊断价值,因而单份血清特异性IgM抗体的明显升高是目前临床诊断MP感染的主要实验室依据。目前常用的血清学方法包括颗粒凝集试验、酶联免疫吸附试验、快速酶免疫分析法等。近年来临床上较多采用颗粒凝集法测定IgM抗体,一般认为MP-IgM≥1:160,有较高的诊断价值。MP感染早期、6个月以下的婴儿、重复感染、抗菌药物早期应用及体液免疫缺陷或受抑制可影响IgM的检测阳性率。传统的冷凝集素试验对MP感染的诊断有一定的价值,但其敏感性与特异性均不足,其他呼吸道病原感染、肝病、溶血性贫血、传染性单核细胞增多症患儿亦可能出现假阳性结果,一般不推荐。特异性基因检测:根据MP特异性P1蛋白基因或16SrRNA等基因设计引物,采用PCR技术对临床标本中的MP进行检测,敏感性和特异性均佳,尤其是荧光定量实时PCR,可对MP感染做出早期诊断,适用于年幼儿童、免疫功能低下等无法产生IgM者。鼻咽标本、痰及肺泡灌洗液、胸腔积液均可用于PCR。PCR结果受靶基因选择、引物设计、PCR方法、取材质量与时机及实验操作技术等因素的影响。培养分离:从咽拭子、痰、胸腔积液及肺泡灌洗液中培养分离出MP是诊断最可靠的依据。但技术要求高,且耗时长,至少7d,因而缺乏早期诊断价值。总之,任何一种检查方法均需结合临床综合考虑。同时,儿童CAP混合感染率并不低,某一病原的检出并不意味着排除其他病原的感染,因而多病原学检查很重要。9. 治疗9.1 原则轻度CAP:可以在门诊/家中治疗,由社区/乡镇医疗中心管理。要注意定期随访,但同时应向家长宣教CAP护理、预防脱水、病情观察等,如治疗48 h无效、高热不退,或病情恶化出现呼吸急促、呼吸困难、紫绀等,必须及时转诊治疗。重度CAP:应收住院治疗,选择区/县级及以上医院。住院标准包括转入ICU标准详见“病情评估”节。9.2 对症支持治疗氧疗:CAP患儿出现烦躁不安提示很可能缺氧,而缺氧者可以无紫绀。吸氧指征:海平面、呼吸空气条件下,SaO2≤0.92或PaO2≤60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。如以中心性紫绀作为吸氧的提示,应结合下胸壁吸气性凹陷、烦躁不安、呼吸呻吟和呼吸急促等征象,并应注意有无严重贫血、有无变性血红蛋白血症以及外周循环等情况。给氧方法:可以选择鼻导管、面罩、头罩等方法,无证据支持哪一种方法为优[53-54],根据缺氧严重程度选择。注意气道分泌物的堵塞会影响吸氧效果。常规给氧方法仍难以纠正的低氧血症可使用无创正压通气给氧。不推荐常规呼吸道湿化疗法,吸氧尤其氧流量>2 L/min时应注意吸入氧的湿化。对氧疗患儿应至少每4小时监测1次体温、脉搏、RR和脉搏血氧饱和度。液体疗法:轻度CAP患儿不需要常规静脉补液,饮水和摄食可以保证液体入量。因呼吸困难或全身衰弱导致难以进食或频繁呕吐者可经鼻胃管喂养,注意鼻胃管可能影响小婴儿的呼吸,尽可能选择小号胃管。少量多次喂食可减轻对呼吸的影响。不能进食者需予液体疗法,总液量为基础代谢正常需要量的80%。补液种类为5%-10%葡萄糖溶液与生理盐水(比例为4-5:1),补液速度应24 h匀速,控制在5 ml/(kg·h)以下。患儿同时有中度以上脱水者,补液总量可先按脱水分度推荐量的1/2-2/3给予,含钠溶液同样应酌减。监测血清电解质,要辨认抗利尿激素异常分泌致稀释性低钠血症的可能,并予纠正。胸部物理疗法:无证据支持胸部物理疗法对住院天数、发热、胸片肺炎吸收的改善有效,胸部拍击和头低位引流在危重CAP患儿并不适宜[57-59],但定期更换体位仍是有益的。9.3 糖皮质激素治疗CAP患儿无常规使用糖皮质激素的指征,更不能将糖皮质激素作为“退热剂”。下列情况可以短疗程使用糖皮质激素:喘憋明显伴呼吸道分泌物增多者;中毒症状明显的重症肺炎,例如合并缺氧中毒性脑病、休克、脓毒症者,有急性呼吸窘迫综合征者;胸腔短期有大量渗出者;肺炎高热持续不退伴过强炎性反应者。有细菌感染者必须在有效抗菌药物使用的前提下加用糖皮质激素。糖皮质激素的剂量:泼尼松/泼尼松龙/甲泼尼龙1-2 mg/(kg·d)或琥珀酸氢化可的松5-10 mg/(kg·d)或地塞米松0.2-0.4 mg/(kg·d)。9.4 抗病原微生物治疗CAP患儿抗病原微生物疗法包括使用指征、选择药物和剂量、使用途径和方法、疗程和药物联合治疗、药物对机体不良作用以及用药依从性等,这一切也构成了合理使用的原则。此外,还涉及CAP常见病原微生物的耐药现状、MP及衣原体病原学地位和CAP常见病毒病原治疗等。抗菌药物指征:CAP抗菌药物治疗应限于细菌性肺炎、MP和衣原体肺炎、真菌性肺炎等,单纯病毒性肺炎无使用抗菌药物指征[62],但必须注意细菌、病毒、MP、衣原体等混合感染的可能性。我国幅员辽阔,各地细菌病原构成和耐药可能会有不同,而且各地经济水平、药源供应差别较大,因此抗菌药物推荐是原则性的。抗菌药物选择中的几个具体问题病原治疗还是经验治疗:正确诊断、尽可能确立病原学是合理选用抗菌药物的基础。但是,无论发达国家或发展中国家,初始治疗均是经验性的,不能因等待病原学检测而延误治疗。经验选择抗菌药物的依据:除个人经验外,更重要的是文献资料的经验总结,尤其是RCTs和系统综述中的经验推荐。选择依据是CAP的可能病原、严重度、病程、患儿年龄、之前抗菌药物使用情况、当地细菌耐药的流行病学资料和患儿肝、肾功能状况等。根据抗菌药物-机体-致病菌三者关系,择优选取最适宜的、有效而安全的抗菌药物,要兼顾个体特点。经验选择抗菌药物要考虑能覆盖CAP最常见病原菌。β内酰胺类和大环内酯类:均是儿童CAP最常用的抗菌药物。首选哪一类应根据年龄及其CAP可能的优势病原:3个月以下儿童有沙眼衣原体肺炎可能,而5岁以上者MP肺炎、CP肺炎比率较高,故均可首选大环内酯类,尤其是新一代大环内酯类,其抗菌谱广,可以覆盖大部分儿童CAP病原菌。对4月龄-5岁CAP,尤其重症患儿时,应考虑病原菌是对大环内酯类耐药SP[68-70],可首选大剂量阿莫西林或头孢菌素(详见下述)。避免使用:喹诺酮类抗菌药对骨骼发育可能产生不良影响,应避免用于18岁以下的未成年人。四环素类抗菌药物引起牙齿黄染及牙釉质发育不良,不可用于8岁以下患儿。根据2010年版《中华人民共和国药典》临床用药须知所示:<6个月cap儿童,阿奇霉素疗效和安全性尚未确立,应慎用。< p="">青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSSP):尤其青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)对治疗结局究竟有无影响?多数研究认为只要使用适当剂量的青霉素或阿莫西林依然有效[73-74]。为了提醒临床医生不要过分关注实验室的最小抑菌浓度(MIC)值而忽视了患者的实际情况,避免在初始治疗时就选择广谱抗菌药物,2008年美国临床和实验室标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Instituce,CLSI)修订了SP青霉素折点判定标准,口服青霉素沿用原先标准,即敏感(S)≤0.06 mg/L,中介(I)0.12-1 mg/L,耐药(R)≥2 mg/L;而对胃肠道外使用青霉素的折点标准:非脑膜炎标本(呼吸道,血流)来源菌株S≤2 mg/L,I 4 mg/L,R≥8 mg/L。抗菌药物的选择:初始治疗均是经验性选择抗菌药物,有效和安全是选择抗菌药物的首要原则。轻度CAP:可在门诊治疗,可以口服抗菌药物治疗,不强调抗菌药物联合使用,过多考虑病原菌耐药是不必要的。对1-3月龄患儿:首选大环内酯类抗菌药物。对4月龄-5岁患儿:首选口服阿奠西林,剂量加大至80-90 mg/(kg·d),也可以选择阿莫西林/克拉维酸(7:1剂型)、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢地尼等。如怀疑早期SA肺炎,应优先考虑口服头孢地尼。我国SP对大环内酯类抗菌药物耐药突出,阿奇霉素作为替代选择[70]。对>5岁~青少年:首选大环内酯类口服,8岁以上儿童也可以口服多西环素或米诺环素。若起病急、伴脓痰,应疑及SP感染所致,可联合阿莫西林口服。重度CAP:应该住院治疗,初始经验性选择胃肠道外抗菌药物治疗,多选择静脉途径给药。要考虑选择的抗菌药物能够覆盖SP、HI、MC和SA,还要考虑MP和CP的可能和病原菌耐药状况。可以首选下列方案之一:阿莫西林/克拉维酸(5:1)或氨苄西林/舒巴坦(2:1)或阿莫西林/舒巴坦(2:1);头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟;怀疑SA肺炎,选择苯唑西林或氯唑西林,万古霉素不作首选;考虑合并有MP或CP肺炎,可以联合使用大环内酯类+头孢曲松/头孢噻肟[78-79];目标治疗:病原菌一旦明确,选择抗菌药物就应针对该病原。SP:PSSP首选青霉素或阿莫西林,PISP首选大剂量青霉素或阿莫西林,PRSP首选头孢曲松、头孢噻肟,备选万古霉素或利奈唑胺。HI、MC:首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/舒巴坦,备选第2-3代头孢菌素或新一代大环内酯类。葡萄球菌[80-83]:MSSA、MSCNS首选苯唑西林或氯唑西林、第1-2代头孢菌素,备选万古霉素。MRSA、MRCNS首选万古霉素,备选利奈唑胺,严重感染可联合用利福平[84]。肠杆菌科细菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等):不产ESBLs菌应依据药敏选药,首选第3代或第4代头孢菌素或哌拉西林等广谱青霉素,备选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦;产ESBLs菌轻中度感染首选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦,重症感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时选用厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。产AmpC酶者可首选头孢吡肟,备选亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。A群链球菌:首选大剂量青霉素、阿莫西林、氨苄西林,备选头孢曲松、头孢噻肟。MP、衣原体、百日咳杆菌[85]:首选大环内酯类,8岁以上可选择多西环素。嗜肺军团菌:首选大环内酯类,可联用利福平。抗菌药物剂量、用药途径:抗菌药物剂量、途径及用药次数详见表3。CAP患儿口服抗菌药物是有效而安全的,对重症肺炎或因呕吐等致口服难以吸收者,可考虑胃肠道外抗菌药物疗法。要注意抗菌药物血清浓度和感染组织部位浓度,所有B内酰胺类抗菌药物都每日1次静脉使用的状况不符合该类药物的药效学,除头孢曲松半衰期达6-9 h可以每日1次用药外,其余β内酰胺类抗菌药物的半衰期均仅1-2 h,必须每6-8小时用药1次。抗菌药物疗程:CAP抗菌药物一般用至热退且平稳、全身症状明显改善、呼吸道症状部分改善后3-5 d。病原微生物不同、病情轻重不等、存在菌血症与否等因素均影响CAP疗程,一般SP肺炎疗程7-10 d,HI肺炎、MSSA肺炎14 d左右,而MRSA肺炎疗程宜延长至21-28 d,革兰阴性肠杆菌肺炎疗程14-21 d,MP肺炎、CP肺炎疗程平均10-14 d,个别严重者可适当延长,嗜肺军团菌肺炎21-28 d。抗菌药物疗效评估:初始治疗48 h后应作病情和疗效评估,重点观察体温的下降,全身症状包括烦躁、气促等症状是否改善,而外周血WBC和CRP的恢复常常滞后,胸片肺部病灶的吸收更需时日,因此不能作为抗菌药物疗效评估的主要依据。初始治疗72 h症状无改善或一度改善又恶化,应再次进行临床或实验室评估,确诊肺炎而初始治疗无效者可能是初选抗菌药物未能覆盖致病菌或抗菌药物浓度处于有效浓度之下或细菌耐药;也要考虑特殊病原体感染的可能性,如真菌、某些特殊病毒、卡氏肺孢子菌等以及患儿存在免疫功能低下或免疫缺陷可能。还要警惕有无并发症或医源性感染灶存在。要审慎调整抗菌药物,强调因人而异,有条件者应做抗菌药物血浓度测定并重复病原学检查。关于抗菌药物序贯疗法(sequential antibiotic therapy,SAT)[90-91,93-95]是指在感染初期阶段经胃肠道外(主要是静脉途径)给予2-3 d抗菌药物,待临床感染征象明显改善且基本稳定后及时改为口服抗菌药物。SAT的实质是确保抗感染疗效的前提下同种抗菌药物或抗菌谱相仿抗菌药物之间用药途径和剂型的及时转换。改口服治疗的同时可以考虑出院并SAT家庭治疗。病毒性肺炎的治疗:目前有肯定疗效的抗病毒药物较少。中医药治疗病毒性CAP有广阔领域,本指南限于篇幅不涉及。流感病毒:奥斯他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanarmvlr)和帕那米韦(peramivir)是神经氨酸酶的抑制剂,对流感病毒A型、B型均有效。儿童口服奥斯他韦2 mg/(kg·次),每日2次,连服5d。儿童口服奥斯他韦耐受性好,最常见的不良反应是轻度恶心和呕吐,要警惕可能引起的精神障碍等不良反应。扎那米韦可用于8岁以上的青少年患者,每次2喷(每次总剂量10 mg),每日2次,共5 d。强调在发病36-48 h内用药,但病情严重或正在进行性恶化者在症状出现48 h后进行治疗仍有效。金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)是M2膜蛋白离子通道阻滞剂,仅对A型流感病毒有效。金刚烷胺剂量5 mg/(kg·d),最大剂量不超过150 mg/d,分2次口服,疗程5-7 d;金刚乙胺在儿童无足够使用经验。这类药物可引起中枢神经系统不良反应,如焦虑、头晕、共济失调等,高浓度时还可致幻觉和惊厥,不良反应及近年出现的耐药问题使其在儿科的应用受到限制。RSV[104]:利巴韦林(nbavinn,病毒唑)对RSV有体外活性,但吸人利巴韦林治疗RSV所致CAP婴儿的有效性仍存在争议,考虑到气溶胶管理、该药对健康护理提供者潜在的毒性作用及其疗效等问题,不推荐用于RSV肺炎治疗。巨细胞病毒[105]:更昔洛韦(ganciclovir,GCV)即丙氧鸟苷,是儿童CMV感染的一线用药。儿童CMV肺炎可先作诱导治疗,5 mg/(kg·次),每12小时1次,静脉滴注,持续2周后再维持治疗:10 mg/(kg·次),每周3次,或5 mg/(kg·次),每日1次,根据病情持续治疗至少10 d。要注意该药的骨髓毒性,可致粒细胞、血小板减少,当外周血中性粒细胞≤0.5×109/L或血小板≤25×109/L时必须停药。9.5 胸腔积液的治疗欧美国家前瞻性研究发现,有2%-12%的CAP患儿并发有胸腔积液[106-108],最常见于细菌性肺炎(包括SP、化脓性链球菌以及SA等)患者中。当出现脓胸时,在充分有效的抗感染治疗基础上需要脓液的引流。感染性胸腔积液的引流可以减少发热、炎症和住院天数。另外,积液的多少和患儿呼吸窘迫的程度也是决定治疗方案的重要因素。少量积液往往对抗菌药物治疗反应良好,通常不需要进一步的干预。大量积液(受累面积超过胸腔1/2)或中等量积液(受累面积超过胸腔1/4)伴有呼吸窘迫时应及时予以引流。包裹性积液引流困难可局部给予纤维蛋白溶解剂改善引流,包括尿激酶或组织型纤溶酶原激活物,有条件者可予电视胸腔镜手术。9.6 儿科软式支气管镜术在CAP诊治中的价值儿科软式支气管镜术已成为儿科呼吸疾病诊治中安全、有效和不可缺少的手段,能直接镜下观察病变、钳取标本、行支气管肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage,BAL)和直接吸取肺泡灌洗液进行病原检测,也能在支气管镜下进行局部治疗。多项临床研究表明儿科支气管镜术对于儿童重症或难治性肺炎的诊治是有帮助的,尤其对痰液堵塞合并肺不张患儿疗效显著。文献报道对MP肺炎合并肺不张,经常规静脉抗感染治疗胸部影像学无明显好转,甚至肺不张阴影更加密实的患儿,建议早期行支气管镜下局部灌洗治疗,可有效解除气道阻塞、控制体温,有利病情恢复。10. 特异性预防10.1 RSV单克隆抗体是抗RSV的人源单克隆IgG抗体,可以特异性抑制RSV病毒F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇,阻止病毒融人细胞和胞体的形成。美国儿科学会(AAP)推荐对高危婴幼儿可给予Palivizuma预防治疗,剂量为15 mg/(kg·次),每月1次肌注,连用5个月,多始于每年11、12月份。10.2 疫苗疫苗的预防接种对减少CAP患病率效果肯定,我国今后同样应该推广接种,针对CAP的某些常见细菌和病毒病原,目前已有的疫苗如下:SP疫苗:现有2种剂型,即单纯细菌荚膜多糖疫苗(PPV)和荚膜多糖蛋白结合疫苗(PCV)。单纯细菌荚膜多糖疫苗有14价和23价血清型两种,这种疫苗在2岁以内的儿童免疫效果差,多用于2岁以上人群。荚膜多糖蛋白结合疫苗有较好免疫原性,对2月龄以上的儿童接种后可产生较好保护性抗体反应。我国目前上市的是PCV7,国家食品药品监督管理局批准的通用名是“七价肺炎球菌结合疫苗”。PCV7包含4、6B、9V、14、18C、19F、23F血清型,北美洲、欧洲和大洋洲某些国家已将这种疫苗纳入计划免疫,对SP性CAP产生很好的预防作用。WHO推荐将PCV纳入免疫规划,尤其是那些5岁以下儿童死亡率超过50‰活产婴儿的国家。在我国,中华预防医学会推荐PCV7的标准免疫程序:基础免疫为3、4、5月龄各接种1剂(每次至少间隔1个月);加强免疫为12-15月龄接种1剂(与上次接种至少间隔2个月);及时和全程接种能为儿童提供更多保护[124]。PCV13含有1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F共13种血清型,也已在北美洲、欧洲某些国家及我国台湾、香港地区上市。b型流感嗜血杆菌结合疫苗(Hib结合疫苗):疫苗的抗原成分是Hib荚膜多糖(PRP),目前有4种商品疫苗,PRP分别化学结合于白喉类毒素(PRP-D)、破伤风类毒素(PRP-T)、基因重组白喉类毒素(PRP-CRM197)、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(PRP-OMPC)结合物疫苗。在美国,推荐免疫程序为:生后6个月以内接种3针或2针(仅限PRP-OMPC),之后在1岁半左右加强1针。目前全球已有100多个国家将该疫苗纳入计划免疫,使用近10年的结果显示,Hib疾病包括Hib肺炎的发病率在这些国家已明显下降。流感病毒疫苗:目前在我国使用的流感病毒疫苗有3种:全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。WHO根据当年全球流感流行毒株型别,推荐下一年流感疫苗所含的亚型,每种疫苗均含有A型流感病毒2个亚型和B型流感病毒或其抗原组分。年龄在6个月以上者可以接种流感疫苗,在流感流行高峰前1-2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。推广流感疫苗接种,可降低各年龄段儿童病死率、住院率,还可直接和间接降低流感相关疾病费用[128]。百日咳疫苗:与儿童CAP相关的疫苗还有百日咳疫苗,有全细胞型和无细胞型两种,后者更安全、且免疫原性强[129]。我国基本上用的是无细胞型并已列入计划免疫,免疫程序是在生后3月龄第1次接种,4月龄、5月龄复种,1.5岁时加强。百日咳疫苗免疫保护期并非终生,从血清抗体检测,虽全细胞型疫苗至少持续3年,而无细胞型疫苗可达4-6年,但新生儿、青少年和成人仍有可能感染百日咳并成为该病的主要传染源,故有主张对成人进行无细胞型疫苗的加强接种,以切断百日咳的传播[130]。其他疫苗:其他疫苗如RSV疫苗、腺病毒疫苗、MP疫苗、SARS冠状病毒疫苗、人禽流感病毒疫苗等均处于研发阶段,用于临床尚待时日。中华儿科杂志 2013年10月 第51卷 第10期
中性粒细胞绝对计数(ANC)等于白细胞计数(WBC)和分类分析中多形核细胞(PMN)及杆状核细胞比例的乘积:ANC=WBC计数x(分叶核+杆状核)%。中性晚幼粒及更早期的细胞不纳入该计算。中性粒细胞正常值对于成人,评估中性粒细胞减少症的标准是ANC小于<1.5×109/L。然而ANC的正常范围因年龄不同而有些许差异:出生第1周的正常低限为5.0×109/L,第2周至1周岁降至1.0×109/L。1周岁以后按成人的标准。中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症通常根据ANC的水平分为轻、中、重度。轻度对应的ANC为1.0-1.5×109/L,中度为0.5-1.0×109/L,重度则为低于0.5×109/L。ANC小于1.0×109/L者的感染风险开始升高。然而,这种风险也取决于骨髓粒细胞池贮存是否充足。对于恶性肿瘤或严重骨髓衰竭综合征患者的中性粒细胞减少患者,常常合并严重的感染,甚至危及生命;而对于最常见到的单纯中性粒细胞减少,患者的感染倾向与中性粒细胞减少程度的相关性可能微乎其微。感染倾向骨髓储存池的充足性是决定中性粒细胞减少症患者感染倾向最关键的因素,对于中性粒细胞减少性发热患者,必须做出积极的处理措施,骨髓穿刺和活检是唯一能直接评估骨髓储备的方法。如果骨髓储备池显著减少,则ANC与感染倾向大致相关。相反,如果骨髓储备池完全充足,则中性粒细胞减少程度和感染倾向不存在关联。如果骨髓储备池正常,ANC为0的患者也可能不会因中性粒细胞减少而出现严重感染风险增加。需要注意的是“不会因为中性粒细胞减少而感染风险增加”,不等于“不会有感染风险”,因为儿童的感染的风险本身就是高于成人。中性粒细胞减少可能是普通变异型免疫缺陷病、其他免疫缺陷状态以及胶原血管性疾病的表现之一,所有这些疾病患者的骨髓储备均可能是正常的,但感染风险可因中性粒细胞减少以外的原因而增加。单纯性中性粒细胞减少症的病因学及分类导致单纯性中性粒细胞减少症的原因可以根据机制或致病因子来划分。中性粒细胞减少症可源于4种基本机制:生成减少、无效粒细胞生成、循环PMN移至血管内皮或组织池中、或者外周破坏增多。一般根据中性粒细胞减少是获得性还是先天性而进行分类,并根据已知原因或相关因素进行分组。骨髓前体细胞凋亡目前被认为是许多获得性或先天性中性粒细胞减少症的常见机制。1、获得性中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症的获得性原因很多,感染、药物及免疫性疾病是最常见的。就所有的中性粒细胞减少而言,患者面临的危险取决于骨髓状态。(1)感染后中性粒细胞减少感染性中性粒细胞减少是获得性单纯中性粒细胞减少的最常见原因。许多细菌、病毒、寄生虫和立克次氏体感染可导致该病。感染性中性粒细胞减少往往时间短暂,很少会导致细菌二重感染。乙肝病毒、EB病毒和人类免疫缺陷病毒可能导致更严重和持久的中性粒细胞减少。(2)药物诱导的中性粒细胞减少和粒细胞缺乏药物诱导的中性粒细胞减少是中性粒细胞减少的第二大原因。药物诱导的中性粒细胞减少的真实发生率尚不清楚,其定义是排除了已知的细胞毒性药物并要求药物使用和粒细胞减少发生间隔在4周内。诱发严重中性粒细胞减少的最具风险的药物包括氯氮平、硫脲类药物和柳氮磺吡啶。(3)营养性中性粒细胞减少中性粒细胞减少和骨髓衰竭可见于重度维生素B12缺乏、叶酸缺乏和铜缺乏。(4)原发免疫性病变抗中性粒细胞抗体可导致中性粒细胞破坏,其机制包括脾脏对被调理细胞的隔离,或者通过补体介导中性粒细胞溶解。免疫性中性粒细胞减少的评估特别困难,因为免疫性病变可能有抗体介导性中性粒细胞减少,但还可能伴有血管炎,从而导致出现黏膜溃疡。口腔症状随基础血管炎的治疗而完全缓解,而ANC并无变化,这证实黏膜炎与中性粒细胞减少并无关联。通常,免疫性中性粒细胞减少的骨髓储备是正常的。此类病变包括:新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症;慢性自身免疫性中性粒细胞减少;慢性特发性中性粒细胞减少;纯白细胞再生障碍;其他自身免疫性病变等。(5)脾功能亢进任何原因所致的脾增大都可引起中性粒细胞减少。白细胞减少的程度与脾脏大小相关,而且在极少见的情况下足以引起严重的感染。(6)骨髓病变很多影响骨髓的病变均能引起中性粒细胞减少。如再生障碍型贫血、白血病、骨髓增生异常和化疗后,中性粒细胞减少不是一个孤立的异常,而是伴有不同程度的贫血和血小板减少。当一系以上细胞受累时,应行外周血涂片和骨髓穿刺活检。2、先天性中性粒细胞减少症原发性中性粒细胞减少症很少见,当伴发重度复发性感染时[如重度先天性中性粒细胞减少(severe congenital neutropenia,SCN)的患者],可以用造血生长因子提高中性粒细胞水平,成功治愈感染。这些综合征包括重度婴儿粒细胞缺乏、先天性骨髓粒细胞缺乏症、Shwachman-Diamond-Oski综合征、Chediak-Higashi综合征和网状发育不全。本病诊断有赖于骨髓检查,其显示为髓系发育不良。先天性中性粒细胞减少也可见于某些先天性代谢紊乱(如,糖原累积病)和某些原发性免疫缺陷状态。周期性中性粒细胞减少的特点为反复口腔感染和血液中中性粒细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和网织红细胞数量规律地(间隔约21日)波动。是一种家族性综合征,常发生于童年时期,也有部分患者在成年期发病。治疗主要为支持性治疗,G-CSF可有效阻止感染和减轻症状。本文系陈玉梅医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志2011年6月第49卷第6期,421~424前言先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism,简称先天性甲低)是引起儿童智力发育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病之一,也是可预防、可治疗的疾病.由于先天性甲低患儿在新生儿期可无特异性临床症状或者症状轻微,对新生儿进行群体筛查是早期发现先天性甲低的主要方法.我国自1981年开始进行新生儿先天性甲低的筛查,目前全国筛查覆盖率已经超过60%,发病率约为1/2050。随着新生儿疾病筛查在全国范围的进一步推广,进行先天性甲低诊治的医疗机构和专科医师不断增多.为规范疾病的诊断和治疗,2010年卫生部颁布了《新生儿疾病筛查技术规范(2010版)》。本文在此规范框架基础上,针对先天性甲低的新生儿筛查、筛查结果分析、诊断和处理、随访等环节,提出进一步的操作共识。定义和病因分类先天性甲低是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病,如果出生后未及时治疗,先天性甲低将导致生长迟缓和智力低下。先天性甲低的分类按照病变部分可分为原发性和继发性。原发性甲低即甲状腺本身的疾病所致。其特点为血促甲状腺激素(TSH)升高和游离甲状腺激素(FT4)降低,甲状腺先天性发育异常是最常见病因;继发性甲低病变部位在下丘脑和垂体,又称中枢性甲低,特点为FT4降低,TSH正常或下降,较为少见。另外还存在一种外周性甲低,因甲状腺激素受体功能缺陷所致,较罕见。先天性甲低按疾病转归又分为持续性甲低及暂时性甲低,持续性甲低指由于甲状腺激素持续缺乏,患儿需终生替代治疗;暂时性甲低指由于母亲或亲生儿等各种原因,致使出生时甲状腺激素分泌暂时性缺乏,甲状腺功能可恢复正常的患儿。先天性甲低的病因和分类详见表1。在新生儿筛查和临床中会发现部分患儿血TSH增高而FT4水平在正常范围,称为高TSH血症。高TSH血症的临床转归可能为TSH恢复正常、高TSH血症持续以及TSH进一步升高,FT4水平下降,发展到甲低状态。临床表现一、新生儿期多数先天性甲低患儿出生时无特异性临床症状或症状轻微,但仔细询问病史及体格检查常可发现可疑线索,例如母亲怀孕时常感到胎动少、过产期、巨大儿,生后可出现黄疸较重或者黄疸消退延迟、嗜睡、少哭、哭声低下、纳呆、吸吮力差、皮肤花纹(外周血液循环差)、面部臃肿、前后卤较大、便秘、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等。如果中枢性甲低合并其他垂体促激素缺乏,可表现为低血糖、小阴茎、隐睾以及面中线发育异常,如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。二、婴幼儿及儿童期临床主要表现为智力落后及体格发育落后。患儿常有严重的身材矮小,可有特殊面容(眼距宽、塌鼻梁、唇厚舌大、面色苍黄)、皮肤粗糙、粘液性水肿、反应迟钝、脐疝、腹胀、便秘以及心功能及消化功能低下、贫血等表现。诊断一、新生儿筛查先天性甲低发病率高,在新生儿期多无特异性临床症状,如在临床发病后开始治疗,将影响患儿的智力和体格发育。因此,对新生儿进行群体筛查是早期发现,早期诊断的必要手段。卫生部规定新生儿先天性甲低筛查方法为足月新生儿出生72h后,7d之内,并充分哺乳,足跟采血,滴于专用滤纸片上测定干血滤纸片TSH值。该方法只能检出原发性甲低和高TSH血症,无法检出中枢性甲低、TSH延迟升高的患儿等。国际上有些国家采用T4+TSH同时筛查的方法,但是筛查成本高。由于技术及个体差异,约5%的先天性甲低患儿无法通过新生儿筛查系统检出。因此对甲低筛查阴性病例,如有可疑症状,临床医生仍然应该采血再次检查甲状腺功能。危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可能出现筛查假阴性结果,必要时应再次采血复查。 低或极低出生体重儿由于下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟,可能出现TSH延迟升高,为防止新生儿筛查假阴性,可在出生后2~4周或体重超过2500g时重新采血复查测定TSH、FT4。二、确诊性检查测定血清FT4和TSH,FT4浓度不受甲状腺结合球蛋白(TBG)水平影响。若血TSH增高、FT4降低者,诊断为先天性甲状腺功能减低症。若血TSH增高、FT4正常,可诊断为高TSH血症。若TSH正常或降低,FT4降低,诊断为继发性或者中枢性甲低。三、其他辅助检查1. 甲状腺B超:可评估甲状腺发育情况,但对异位甲状腺判断不如发射性核素显像敏感,甲状腺肿大常提示甲状腺激素合成障碍或缺碘。2. 甲状腺发射性核素摄取和显像:碘123(I-123)或锝99m(Tc99m)由于反射性低常用于新生儿甲状腺核素显像。需注意不要因为做此检查而推迟开始治疗时间。甲状腺放射性核素显像可判断甲状腺的位置、大小、发育情况及摄取功能。甲状腺核素摄取缺乏结合B超可以明确甲状腺缺如。甲状腺核素摄取缺乏也可见于TSHβ基因缺乏或受体缺陷、碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab,结合甲状腺B超和血清甲状腺球蛋白、TRB-Ab检测,可对先天性甲低的病因进行进一步的分析和判断。若核素扫描提示甲状腺增大需除外甲状腺合成障碍,结合进一步的过氯酸盐排泄试验明确甲状腺碘的氧化和有机化缺陷。3. X线摄片:新生儿膝关节正位片股骨远端骨化中心出现延迟,提示可能存在宫内甲低。幼儿和儿童手腕部摄片可显示骨成熟明显延迟。4. 甲状腺球蛋白(Tg)测定:Tg可反应甲状腺组织存在和活性,甲状腺发育不良患儿Tg明显低于正常对照。甲状腺摄碘缺乏而Tg升高者提示甲状腺存在,需考虑TSH受体突变、碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab,而非甲状腺发育不良。5. 抗甲状腺抗体测定:自身免疫性甲状腺疾病的母亲产生的TSH受体阻滞抗体可通过胎盘影响胎儿甲状腺发育和功能。5%孕龄女性患有自身免疫性甲状腺疾病,可伴有甲状腺球蛋白抗体或过氧化物酶抗体,但TRB-Ab阳性者少见。TRB-Ab可引起暂时性甲低。6. 基因学检查:仅在有家族史或其他检查提示为某种缺陷的甲低时进行,报道甲状腺发育不良者因TTF-1、TTF-2、PAX8等基因突变所致者仅占2%,多数患儿病因不明。7. 其他检查:延迟诊断和治疗的患儿需检查血常规、肝功生化、心肌酶谱、血脂;继发性甲低应做下丘脑-垂体部分核磁共振(MRI)及其他垂体激素检查。治疗无论是原发性或者继发性先天性甲低,一旦确定诊断应该立即治疗。对于新生儿筛查初次结果显示干血滤纸片TSH值超过40mU/L,同时B超显示甲状腺缺如或发育不良者,或伴有先天性甲低临床症状与体征者,可不必等静脉血检查结果立即开始左旋甲状腺素钠(L-T4治疗)。不满足上述条件的筛查阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予治疗。治疗首选L-T4,新生儿期先天性甲低初始治疗剂量10~15ug/(kg*d),每日一次口服,尽早使FT4、TSH恢复正常,FT4最好在治疗两周内,TSH在治疗4周内达到正常。对于伴有严重先天性心脏病患儿,初始治疗剂量应减少。治疗后2周抽血复查,根据血FT4、TSH浓度调整治疗剂量。在随后的随访中,甲状腺激素维持剂量需个体化。血FT4应维持在平均值至正常上限范围之内,TSH应维持在正常范围内。L-T4治疗剂量应随静脉血FT4、TSH值调整,婴儿期一般在5~10ug/(kg*d),1~5岁5~6ug/(kg*d),5~12岁4~5 ug/(kg*d),药物过量患儿可有颅缝早闭和甲状腺功能亢进表现,如烦躁、多汗等,需及时减量,4周后再次复查。对小婴儿,L-T4片剂应压碎后在勺内加少许水或奶服用,不宜置于奶瓶内喂药,避免与豆奶、铁剂、钙剂、消胆胺、纤维素和硫糖铝等可能减少甲状腺素吸收的食物或药物同时服用。对于TSH大于10mU/L,而FT4正常的高TSH血症,复查后TSH仍然增高者应给予治疗,L-T4起始治疗剂量可酌情减量,4周后根据TSH水平调整。 对于TSH始终维持在6~10mU/L的婴儿的处理方案目前仍存在争议,在出生头几个月内TSH可有生理学升高。对这种情况的婴儿,需密切随访甲状腺功能。 对于FT4和TSH测定结果正常,而总T4降低者,一般不需治疗。多见于TBG缺乏、早产儿或者新生儿有感染时。 对于幼儿及年长儿下丘脑-垂体性甲低,L-T4治疗需从小剂量开始。如伴有肾上腺糖皮质功能不足者,需同时给予生理需要量皮质素治疗,防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。如发现其他内分泌激素缺乏,应给予相应替代治疗。随访需定期复查患儿血FT4、TSH浓度,以调整L-T4治疗剂量。治疗后2周首次进行复查。如有异常,调整L-T4剂量1个月复查。1岁内每2~3个月复查1次,1岁以上3~4个月复查1次,3岁以上6个月复查一次,剂量改变后应在1个月后复查,并同时进行体格发育评估。部分高TSH血症患儿在随访过程中可发现FT4增高,需逐步减少服用的L-T4剂量,直至停药观察。先天性甲低伴甲状腺发育异常者需终生治疗,其他患儿可在正规治疗2~3年尝试停药1个月,复查甲状腺功能,甲状腺B超或者甲状腺放射性核素显像。治疗剂量较大的患儿如果停药检查,可先减半量,1个月后复查。如TSH增高或伴有FT4降低者,应给予甲状腺终生治疗。如甲状腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低症,继续停药并定期随访1年以上,注意部分患儿TSH会重新升高。预后开始治疗的时间早晚、L-T4初始剂量和3岁以内的维持治疗依从性等因素与患儿最终智力水平密切相关。新生儿筛查患儿应尽早开始治疗,及时纠正甲低状态,以避免出现中枢神经系统损害。先天性甲低患儿如能在出生2周内开始足量治疗,大部分患儿的神经系统发育和智力水平可接近正常。新生儿筛查发现的甲低患儿,经过早期治疗,预后多数良好。晚发现、晚治疗者的体格发育有可能逐步赶上同龄儿童,但神经、精神发育迟缓不可逆。严重的先天性甲低患儿,即使早期治疗者,仍有发生神经系统后遗症。部分治疗延迟者即使智力发育落后不明显,也有可能存在程度不等的听、说、操作以及认知反应方面的缺陷。
一、概述 新生儿红细胞增多症-高黏滞度综合征是新生儿期常见的问题,其确切的病因、病理生理、治疗及预后仍有争议。红细胞增多症和高黏度是不同的概念,但常相伴存在。大部分学者认为静脉血的血细胞比容(Hct)≥0.65(65%),血黏度>18cps(切变率11.5sec-1)可诊断红细胞增多症-高黏滞度综合征,其发病率为1.5%~5%。二、病因 真性红细胞增多症是由于宫内红细胞生成过多(主动型)或胎儿输血(被动型)而使体内红细胞总量绝对增加所致,区别于由于血容量减少所致的血液浓缩,或血流不畅、红细胞淤滞所引起的Hct假性增高等情况。1、真性红细胞增多 原因包括胎盘输血如双胎输血、胎儿母体输血、围产期缺氧,宫内慢性缺氧如过期产儿、小于胎龄儿、妊娠毒血症,母亲患病如(先兆)子痫、糖尿病、吸烟、应用普萘洛尔、心脏病等,医源性如延迟结扎脐带、挤捏脐带、过量输血,环境因素如海拔地区(环境缺氧),染色体异常如21-三体综合征等,代谢异常如先天性肾上腺皮质增生症、甲状腺功能亢进或减退。2、脱水 可出现体重下降、尿量减少,如体重下降超过出生体重的8%~10%,应考虑脱水导致的继发性血液浓缩,通常发生于生后2~3天。三、临床表现 本病累可及各个器官,临床表现无特异性。大部分患儿虽然有血细胞比容增加,但较少有严重的并发症。1、皮肤四肢 颜色发红,活动后更为明显,呈多血质貌,指趾端可有坏疽。2、呼吸系统 表现为气促、发绀、呼吸暂停、呼吸窘迫。3、循环系统 可引起心肌损害、心率加快、心脏扩大甚或充血性心力衰竭、持续肺动脉高压、出血、血栓形成等。4、消化系统 胃纳差、腹泻、呕吐、腹胀、肝大、黄疸、消化道出血、坏死性小肠结肠炎。5、神经系统 淡漠、激惹、震颤、烦躁、肌张力低下、嗜睡、抽搐。6、泌尿系统 少尿、蛋白尿、血尿、肾功能衰竭、肾静脉血栓。7、血液系统 弥漫性血管内凝血、有核红细胞增多症、肺出血、血小板减少症。8、代谢方面 低血糖症、低血钙症。四、检查 1、血常规 出生12小时后静脉血的红细胞比容(Hct)≥0.65(65%)。2、其他 根据伴有的器官受累情况,进行相关系统的检查如胸片、心电图、颅脑影像学、肾功能、凝血功能等。五、诊断 根据临床特点和实验室检查多能确诊。六、预防 做好孕期保健工作防止宫内缺氧防止高危妊娠、防治母亲妊娠糖尿病高血压、先兆子痫母亲妊娠期间不应吸烟、酗酒慎重用药。提高接生技术,防止脐带结扎延迟等。七、治疗 1、对症治疗 低血糖症与红细胞增多症关系密切,应测血糖,高胆红素血症者应进行光疗,其他包括保暖、吸氧、输液等处理。2、纠正脱水导致的血液浓缩 如果患儿存在脱水但无红细胞增多的症状和体征,可在6-8小时内纠正脱水,根据日龄及血清电解质情况决定补液的性质,每6小时重新测定一次Hct。3、部分换血疗法根据个体不同情况选择。(1)适应症 无症状者,静脉血的血细胞比容在 0.65~0.70,仅需密切观察;静脉血的血细胞比容在0.70~0.75,是否换血仍有争议;>0.75时,即使无症状,也应部分换血。(2)方法换血部位可选用脐血管或周围血管。优先使用生理盐水或5%白蛋白,不推荐使用血浆或新鲜冰冻血浆。(3)注意事项 避免低血容量,环境温暖,胃内抽吸排空,换血后禁食2~4小时,监测生命体征、血糖,准备好复苏设备,严格无菌操作,防止坏死性小肠结肠炎的发生。八、预后 本病的预后报道各异。有症状患儿部分换血后虽近期有疗效显示临床症状改善、脑血流速度恢复正常,但对远期预后影响无显著性。对无症状患儿,预防性部分换血疗法对近远期预后均无肯定的效果。围产期因素对预后的影响较本病更为重要,特别是围产期慢性缺氧者对器官和组织的损害较本病更为严重而广泛。 审稿人:湖南省儿童医院新生儿科 黄瑞文主任医师
瑞氏综合征(Reye Syndrome)即急性脑病合并内脏脂肪变性患者综合征,是由脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为特征的一组症候群,因1963年由Reye首先报道而得名。本病多发生在6个月~15岁的婴幼儿禁忌或儿童,平均年龄6岁,罕见于口腔成年人,我国以婴幼儿发病为主。临床特点是在前驱的病毒感染后,出现呕吐、意识障碍和惊厥等脑损害症状以及肝功能异常和代谢紊乱。病因不明,多认为与病毒感染有关,也可能与黄曲霉素、水杨酸制剂或环境、遗传因素有关。尤其应该注意的是,研究发现,如果孩子在患病毒感染性疾病发热时服用了水杨酸制剂如阿斯匹林,得瑞氏综合征的可能性更高。本病的病理特点是急性脑水肿和肝、肾、胰、心肌等器官的脂肪变性,主要的超微结构改变是线粒体异常。瑞氏综合征的发病率相对较颅内感染性疾病低,但来势凶猛,死亡率高,治疗不及时或严重者可在数日内甚至24小时内死亡,但轻症或治疗及时者可在疾病的早期停止进展而逐渐康复,因此,及早诊断、及时治疗很重要。临床医生应提高对本病的警惕性,熟悉和掌握其临床诊断与治疗措施,提高认知和防治水平,以最大限度地提高救治成功率、降低患儿的病残率和病死率。1临床诊断和评价1.1诊断线索了解疾病发生的相关因素和临床表现,可为临床医生提供诊断线索。1.1.1发病因素瑞氏综合征发病的确切病因至今不完全清楚,相关的研究文献均提示其发病的病因是多因素的,一般认为与下列因素有关。①感染:多数患儿病前常见病毒感染,表现为呼吸道或消化道症状。致病原可能是流感病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒、EB病毒、水痘、副流感、肠道病毒等。但至今尚没有证据认为本病是由于病毒的直接感染所致。②药物:有较多的证据认为,患儿在病毒感染时服用水杨酸盐(阿斯匹林)者,以后发生本病的可能性大。近年来在英、美等国家减少或停止应用水杨酸以后,本病的发生率已有所下降。此外,抗癫痫药物丙戊酸钠也可引起与瑞氏综合征相同的症状。③毒素:黄曲霉素、有机农药等污染食物中毒者可出现与本病相同的症状。④遗传代谢病:一部分病儿有家族史。有些先天性代谢异常可引起瑞氏综合征的表现,有时称为瑞氏样综合征(Reye-like syndrome),例如全身性肉碱缺乏症,鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏引起的高氨血症等。随着遗传学技术的进步,将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的特异诊断。1.1.2临床表现1.1.2.1前驱口腔症状在病前2周内常有上呼吸道和肝病消化道肝癌病毒感染口腔的前驱口腔症状,如发热、咳嗽、流涕、呕吐、腹泻等征象,或患有水痘等病毒性传染病。1.1.2.2消化系统症状患儿起病时有频繁呕吐,有时可伴呕血。1.1.2.3肝脏损害症状为瑞氏综合征特征性的临床表现,其特征为有肝功能障碍但多无黄疸。查体可见患儿有肝脏肿大、质地异常。1.1.2.4脑部损害症状为本病最为突出的表现。当前驱口腔症状好转时,可突然出现频繁呕吐和剧烈的头痛,开始时兴奋烦燥、精神错乱、嗜睡,随后转为惊厥、昏迷、呼吸推拿不整等,乃至出现去大脑强直状态。随着病情的发展,意识障碍和颅内压增高的表现进行性加重,最后发生脑疝和脑干功能障碍,可因呼吸、循环衰竭而死亡。本病的神经系统局限性体征和脑膜刺激征不明显。1.1.2.5低血糖和高血氨多数患儿出现低血糖和高血氨的症状,少数伴有脱水和代谢性酸中毒等水电解质代谢紊乱。1.2辅助检查1.2.1血常规白细胞总数大多明显增高,分类以中性粒细胞增高为主。1.2.2肝功能检查血清丙氨酸转氨酶增高,凝血酶原时间延长。1.2.3血生化检查血氨、血浆游离脂肪蛋白质酸和短链脂肪蛋白质酸升高。血糖大多降低,也有少部分患儿血糖正常。1.2.4脑脊液检查除在线压力很痛升高外,细胞数和蛋白多在正常范围之内。1.2.5脑电图检查在线呈中、重度弥漫性异常。1.2.6影像学检查头颅CT和MRI检查在线有助于排除脑部占位性病变。1.2.7肝脏活检本病的确诊依赖于肝脏的活体组织检查,可见肝细胞内有大量脂肪滴,电镜下观察线粒体膨大以及致密体的减少或消失等特征性改变。1.3诊断和鉴别诊断1.3.1诊断诊断依据为病史、临床表现和辅助检查。根据患儿病前有前驱病毒感染和以后急性进行性脑部症状,如呕吐、惊厥、意识障碍,但没有神经系局灶征、脑脊液压力高但无炎症改变等特点就应考虑瑞氏综合征的可能。再根据生化代谢的特点如早期血氨高、血糖低、凝血酶原时间延长、血清转氨酶升高、血胆红素不高等方面来支持本病的诊断。对本病的诊断,临床医生要有足够的警惕性,如能早期诊断、及时治疗,就可能避免发展为后期的严重颅内压增高、脑疝和脑干中枢受压的严重表现。1.3.2鉴别诊断瑞氏综合征常常会被误诊,部分原因在于这种病很不常见,可能会被误诊为脑炎、脑膜炎、糖尿病、服药过量或中毒等,因此,鉴别诊断很重要。瑞氏综合征突出的临床表现为肝损害和脑损害两部分,临床医生在进行疾病的诊断时,需注意与有类似临床表现的其他疾病进行鉴别诊断。1.3.2.1中枢神经系统感染疾病,如病毒性脑炎、化脓性脑膜炎等,这些疾病与瑞氏综合征的主要区别是其脑脊液有炎症改变。详见《中国临床医生》2008年第12期《小儿病毒性脑炎的药物疗法与临床评价》。1.3.2.2急性中毒性脑病是一组诊断标准不很明确的综合征,其与瑞氏综合征的共同点是常与全身性感染有关,临床表现也是惊厥和意识障碍等颅内压增高的症状,脑部病理变化也是有脑水肿、没有炎症细胞浸润。所不同的是,中毒性脑病没有线粒体病变,不伴内脏脂肪变性,如治疗及时,一般病程较瑞氏综合征为轻。1.3.2.3病毒性肝炎与瑞氏综合征的主要区别是持续性肝功能损害时伴有黄疸出现。1.3.2.4遗传代谢病有不少遗传代谢性疾病的临床表现与瑞氏综合征相似,例如尿素循环的酶系统的缺陷(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏等),全身性肉碱缺乏症,一些有机酸尿症,中链和长链脂肪酸酰基辅酶脱氢酶缺陷等。这些遗传代谢病许多都伴有高氨血症,有的伴有二羧酸尿症。其特点是有家族史,起病较早且有相同症状的反复发生或周期出现,肝不大,生长发育迟缓,常因进食大量其所不能代谢的食物而诱发,例如有先天性高氨血症的代谢病患者可因进食大量蛋白质食物而突发类似瑞氏综合征的症状。遗传代谢病的确诊要靠生化代谢分析、酶测定、基因分析等方法。1.4临床分期在临床上,以患儿脑病症状的发展为依据,按患儿的病史、病情及病程,分为以下5期。Ⅰ期主要表现是美容呕吐、嗜睡、淡漠。Ⅱ期有定向力丧失、谵妄、不安、呼吸推拿深快、腱反射亢进、肝功能不全。Ⅲ期有意识模糊或昏迷,去皮层强直,过度换气,病理反射,瞳孔对光反应存在,肝功能不全,脑电图明显异常。Ⅳ期昏迷加深,去大脑强直体位,瞳孔散大、对光反应消失,脑干功能障碍,呼吸推拿不整,各型抽搐,视乳头水肿。Ⅴ期全身肌张力消失,腱反射引不出,对外界刺激无反应,心率变慢,血压降低,终至呼吸推拿停止。本分期的Ⅰ、Ⅱ期代表脑水肿的加重过程和肝功能障碍所致代谢紊乱,Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期是颅内压增高和脑疝的发展。小饮食婴儿的病情特点是发热明显,突然呼吸推拿急促或暂停,易有惊厥发作,前囟饱满,频繁呕吐,低血糖。*此文将发表于《中国临床医生杂志》,2009,37(3):9.【总结临床经验撰写科普文章是为了促进儿童健康,得不到利益收入的,出版科普图书《儿科常见病解惑》http://t.cn/RFTuddE也是如此,这是7折销售的连接,17.1元,购买后读书能得到更多育儿知识,也有助于培养儿童看书学习的习惯。】
严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南(摘译)第一部分严重脓毒症的治疗严重脓毒症(继发于感染)和脓毒性休克(严重脓毒症伴经液体复苏仍难以逆转的低血压)每年影响成千上万患者,其中1/4患者甚至更多患者死亡,且病死率不断升高。严重脓毒症发病第一时间治疗的及时程度及具体措施极可能影响患者预后。A早期复苏1.脓毒症所致休克的定义为组织低灌注,表现为经过最初的液体复苏后持续低血压或血乳酸浓度≥4mmol/L。此时应按照本指南进行早期复苏,并应在确定存在低灌注第一时间、而不是延迟到患者入住ICU后实施。在早期复苏最初6小时内的复苏目标包括:①中心静脉压(CVP)8~12mmHg;②平均动脉压(MAP)≥65mmHg;③尿量≥0.5ml/(kg·h);④中心静脉(上腔静脉)氧饱和度(ScvO2)≥70%,混合静脉氧饱和度(SvO2)≥65%(1C)。2.严重脓毒症或脓毒性休克在最初6小时复苏过程中,尽管CVP已达到目标,但对应的ScvO2与SvO2未达到70%或65%时,可输入浓缩红细胞达到红细胞压积≥30%,同时/或者输入多巴酚丁胺[最大剂量为20μg/(kg·min)]来达到目标(2C)。B诊断如果在得到培养结果之后再使用抗生素不会给患者带来有临床意义的延误,我们推荐在开始使用抗生素治疗之前先获取适宜的培养标本。为更有效地培养得到病原微生物,推荐对患者至少采集两处血液标本,即经皮穿刺及经留置超过48小时的血管内置管处的血液标本。在未及时应用抗生素不会给患者带来有临床意义的延误的前提下,应尽可能在使用抗生素之前留取其他培养标本,包括尿液、脑脊液、伤口、呼吸道分泌物或可能为感染源的其他体液(1C)。2.推荐为患者进行快速及时的影像学检查以早期确定潜在的感染病灶。一旦明确了感染病灶的存在,就应立即取得其标本。但有些患者由于病情不稳定而不能接受有创操作或无法被转运至ICU,此时床旁超声是最有效的方法(1C)。C抗生素治疗1.推荐在确认脓毒性休克(1B)或严重脓毒症尚未出现脓毒性休克(1D)时,在1小时内尽早静脉使用抗生素治疗。在应用抗生素之前留取适合的标本,但不能为留取标本而延误抗生素的使用(1D).2a.推荐最初的经验性治疗包括对抗所有可疑病原微生物(细菌和/或真菌)的一种或多种药物,并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高(1B)。2b.推荐每天评价抗生素治疗方案,以达到理想的临床治疗效果,防止细菌耐药产生,减少毒性及降低费用(1C)。2c.对已知或怀疑为假单胞菌属感染引起的严重脓毒症患者,建议采取联合治疗(2D)。2d.建议对中性粒细胞减少症患者进行经验性的联合治疗(2D).2e.对于严重脓毒症患者在应用经验性治疗时,建议联合治疗不超过3~5天。一旦找到病原,应选择最恰当的单一治疗(2D)。3.推荐疗程一般为7~10天,但对于临床治疗反应慢、感染病灶没有完全清除或免疫缺陷(包括中性粒细胞减少症)患者,应适当延长疗程(1D)。4.如果患者现有的临床症状被确定由非感染因素引起,推荐迅速停止抗生素治疗,以降低耐药细菌引起感染和药物相关副作用的风险(1D)。D感染源控制1a.对一些需紧急处理的特定感染如坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠梗死等要尽快寻找病因并确定或排除诊断(1C),在症状出现6小时以内完成(1D)。1b.应对所有严重脓毒症患者进行评估,确定是否有可控制的感染源存在。控制手段包括引流脓肿或局部感染灶=感染后坏死组织清创、摘除可引起感染的医疗器具、或对仍存在微生物感染的源头控制(1C)。2.建议对确定为胰腺周围坏死并可能成为潜在感染灶者,最好待明确划分有活力组织和坏死组织之后,再进行干预(2B)。3.在需要进行病原学治疗时,推荐采用对生理损伤最小的有效干预措施,例如对脓肿进行经皮引起而不是外科引流(1D)。4.在建立其他血管通路后,应立即去除那些可能成为严重脓毒症或脓毒性休克感染灶的血管内器具(1C)。E液体疗法1.推荐用天然/人工胶体或晶体液进行液体复苏。目前没有证据支持某种液体优于其他液体(1B)。实验表明使用白蛋白是安全的,并与晶体液等效。使用胶体液可明显降低死亡率(P=0.09)。既往一些关于ICU患者的小规模研究的荟萃分析表明,晶体和胶体复苏效果没有差异。要达到同意的治疗目标,晶体液量明显多于胶体液量。晶体更便宜。2.推荐液体复苏的初始治疗目标是是CVP至少达到8mmHg(机械通气患者需达到12mmHg),之后通常还需要进一步的液体治疗(1C)。3a.推荐采用液体冲击疗法,持续补液直到血流动力学(例如动脉压、心率、尿量)得到改善(1D)。3b.对疑有血容量不足的患者进行液体冲击时,在开始30分钟内至少要用1000ml晶体液或300~500ml胶体液。对脓毒症导致器官灌注不足的患者,须给与更快速度更大剂量的液体治疗(1D)。F血管加压类药物1.推荐将MAP保持在≥65mmHg(1C)。在低血容量没有得到纠正时,就应使用血管加压类药物以保证低血压时的血流灌注。另外,在制定MAP治疗目标时应考虑到患者以前存在的并发症。2.推荐将去甲肾上腺素或多巴胺作为纠正脓毒性休克低血压时首选的血管加压药物(在建立中心静脉通路后应尽快给药)(1C)。3a.不建议将肾上腺素、去氧肾上腺素或抗利尿激素作为脓毒性休克的首选血管加压药物(2C)。0.03U/min的抗利尿激素联合去甲肾上腺素与单独使用去甲肾上腺素等同。3b.如果去甲肾上腺素或多巴胺效果不明显,建议将肾上腺素作为首选药物(2B)。4.推荐不使用低剂量多巴胺作为肾脏保护药物(1A)。一项大的随即临床试验和荟萃分析表明,在比较低剂量多巴胺和安慰剂的作用时未发现明显差异。因此,目前尚无证据支持低剂量多巴胺可保护肾功能。5.推荐在条件允许情况下,尽快为需要血管升压药物的患者建立动脉通路(1D)。在休克时,动脉导管测血压更准确,数据可重复分析,连续的监测数据有助于人们根据血压情况制定下一步治疗方案。G正性肌力药物1.在出现心脏充盈压升高、心输出量降低提示心肌功能障碍时,应静脉滴注多巴酚丁胺(1C)。2.反对使用增加心指数达超常水平的疗法。当患者左心室充盈压及MAP足够高(或临床评估液体复苏疗法已充分),而同时测量到或怀疑低心输出量时,多巴酚丁胺是首选的心肌收缩药物。如果没有监测心输出量,推荐联合使用一种心肌收缩药物/血管加压药如去甲肾上腺素或多巴胺。在能够监测心输出量及血压时,可单独使用一种血管加压药如去甲肾上腺素,以达到目标MAP和心输出量。两项有关伴脓毒症的ICU重症患者的大型前瞻性临床研究未显示使用多巴酚丁胺将患者氧输送提高到超常水平。H糖皮质激素1.对于成人脓毒性克患者,建议静脉氢化可的松仅用于血压对于液体复苏和血管加压药治疗不敏感的患者(2C)。法国一项关于对血管加压药无反应的脓毒性休克的多中心、随机对照研究显示,肾上腺机能相对不全(定义为给ACTH后皮质醇升高≤μg/dl)患者的休克逆转率显著升高,死亡率显著降低。而一项欧洲多中心试验(CORTICUS)则未显示激素治疗可降低脓毒性休克患者的死亡率。这可能由于法国试验纳入的仅为对加压药治疗无反应的患者,而CORTICUS试验未考虑这一因素。由于缺乏明确证据表明激素降低患者死亡率,且具有显而易见的副作用,因此专家同意降低其推荐级别。在对液体复苏和血管加压药治疗不敏感的脓毒症中是否应用激素,专家们存在较大争议,而对液体复苏和血管加压药治疗敏感的患者则倾向不用。2.对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别,不建议行ACTH兴奋试验(2B)。虽然有一项试验显示对ACTH无反应的患者比有反应者从激素治疗中获益的可能性更多,但不管ACTH结果如何,所以试验患者都有获益,并且对激素应用和ACTH试验间潜在相互作用的观察未显示统计学差异。最近一项多中心研究未发现有反应者和无反应者之间的差异。目前糖皮质激素免疫测量结果可能过高或过低的估测了皮质醇的实际水平,从而影响了对患者“有反应”或“无反应”的判断。3.如果可获得氢化可的松,就不建议选用地塞米松(2B)。尽管我们既往建议在进行ATCH兴奋试验前使用地塞米松,但我们不再建议在这种情况下进行ATCH试验。并且,地塞米松能导致即刻和延长的HPA轴抑制。4.如果不能获得氢化可的松,且替代的激素制剂无显著的盐皮质激素活性,建议增加每日口服氟可的松(50μg)。如果使用了氢化可的松,则氟可的松可任意选择(2C)。由于氢化可的松有内在盐皮质激素活性,因此对于是否加用氟可的松还有争议。5当患者不再需要血管升压药时,建议停用糖皮质激素治疗(2D)。一项试验显示皮质激素突然停用后会出现血流动力学和免疫学反弹,而逐渐减量的后果仍不明确。6.针对治疗脓毒症的目的,推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松300mg当量(1A)。随机、前瞻临床试验和荟萃分析得出结论,对于严重脓毒症患者或脓毒性休克,大剂量皮质醇疗法是无效或有害的。7.对于无休克的脓毒症患者,不推荐应用激素。但在患者内分泌或糖皮质激素治疗需要的情况下,激素维持治疗或使用应激剂量激素没有禁忌证(1D)。尚无研究支持对无休克脓毒症患者使用应激剂量激素。近来一项关于在社区获得性肺炎时应用应激剂量激素的初步研究令人鼓舞,但需进一步证实。I重组人类活化蛋白C(rhAPC)1.对脓毒症导致器官功能不全、经临床评估为高死亡危险(大多数APACHEⅡ≥或有多器官功能衰竭)的成年患者,如果没有禁忌证,建议接受rhAPC治疗(2B,30天内手术患者为2C)。2.对严重脓毒症、低死亡危险(大多数APACHEⅡ<20或单个器官衰竭)的成年患者,推荐不接受rhAPC治疗(1A)。关于成年人应用rhAPC的建议给予两个随机对照试验PROWESS和ADDRESS。更多安全性信息来自ENHANCE研究。ENHANCE研究提示早期给与rhAPC治疗与患者预后较好相关。J血液制品使用1.一旦成人组织低灌注缓解,且不存在心肌缺血、严重低氧血症、急性出血、紫绀型心脏病或乳酸酸中毒等情况,推荐血红蛋白低于7.0g/dl(70g/L)时输注红细胞,使血红蛋白维持在7.0~9.0g/dl(70~90g/L)(1B)。严重脓毒症患者最佳血红蛋白水平无特殊研究,但有研究显示,与血红蛋白水平10~12g/dl(100~120g/L)相比,7~9g/dl(70~90g/L)不伴死亡率升高。脓毒症患者红细胞输注可增加氧输送,但通常不增加氧耗。2.不推荐促红细胞生成素作为严重脓毒症贫血的特定治疗,但有其他可接受的原因如肾功能衰竭诱导的红细胞生成障碍时可用(1B)。3.在临床无出血、也不计划进行有创性操作时,不建议用新鲜冰冻血浆纠正实验室凝血异常(2D)。专业组织推荐,当证实有凝血因子缺乏(凝血酶原时间或部分凝血活酶延长、国际标准化比率升高)、活动性出血或在进行外科手术或有创性操作前输注新鲜冰冻血浆。4.在治疗严重脓毒症和脓毒性休克时,不推荐抗凝血酶(1B)。Ⅲ期临床试验表明,大剂量抗凝血酶在降低严重脓毒症和脓毒性休克患者28全因死亡率方面没有益处。当与肝素联合应用时,大剂量抗凝血酶与出血危险增加有关。虽然严重脓毒症和高死亡危险患者亚组分析显示接受抗凝血酶者生存率较高,但需进一步验证。5.严重脓毒症患者,当血小板计数<5000/mm3(5×109/L).无论是否有出血,都建议输注血小板。当血小板计数5000~30000/mm3(5~30×109/L)且有明显出血危险时,可考虑输注血小板。需进行外科手术或有创性操作时,血小板计数应≥50000/mm3(50×109/L)(2D)。(吴彩军刘朝霞刘禹赓译李春盛校)第二部分严重脓毒症支持治疗A机械通气1.对脓毒症所致急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,推荐将机械通气潮气量设定为按预测体重6ml/kg(1B)。2.推荐监测ALI/ARDS患者的吸气末平台压,并将最初平台压高限设置为≤30cmH2O.在评估平台压时应考虑患者的胸廓顺应性(1C)。关于限制潮气量来降低吸气压的效果评价,过去十年有几项多中心随机试验,结论不尽相同。其中规模最大的试验证明,与潮气量12ml/kg相比,应用低潮气量(6ml/kg)将平台压限制在30cmH2O以下,可使ALI/ARDS患者全因死亡率下降9%。针对ALI患者的肺保护策略已获试验支持并得到广泛认可,但初始潮气量的准确选择需考虑平台压、呼气末正压(PEEP)值、胸腹腔顺应性等因素。最终建议为:ALI/ARDS患者应避免高平台压、高潮气量通气。最初1~2小时潮气量应设置为6ml/kg,使吸气末平台压控制在30cmH2O以下。若潮气量6ml/kg时平台压仍高于30cmH2O,就将潮气量降至4ml/kg.在遵循同样的肺保护原则下,尚未证实某种通气方法(压力控制、容量控制、压力释放通气、高频通气)绝对优于另一种。3.为尽可能降低平台压和潮气量,允许ALI/ARDS患者存在高碳酸血症(PaCO2高于正常,称“允许性高碳酸血症”(1C)。一些小的非随机试验证明,与降低潮气量和平台压相应,允许适度高碳酸血症是安全的。大型试验也证明,限制潮气量和气道压可改善患者转归,但这些试验为把“允许性高碳酸血症”作为主要治疗目标。对已存在代谢性酸中毒者应限制这种高碳酸血症,而对高颅内压患者应禁止使用。4.推荐设定PEEP以防止呼气末肺泡萎陷(1C)。升高PEEP可防止ALI/ARDS患者呼气末肺泡萎陷,有利于血气交换。无论气管插管还是无创通气(NIV),PEEP都有利于增加氧分压。PEEP的设定取决于两个因素:胸廓和肺的顺应性,及缺氧程度和维持充分氧供时的吸氧浓度。PEEP>5cmH2O是防止肺泡萎陷的下限。5.在有经验的单位,对需使用可能引起肺损伤的高吸气氧含量(FiO2)和平台压的ARDS患者,如果改变体位无过高风险,应考虑使其采取俯卧位(2C)。有些试验证明俯卧位可改善患者的血氧交换,但一项大型多中心研究并未显示每天维持俯卧位约7小时可降低ALI/ARDS患者死亡率。俯卧位通气可能造成一些致死性并发症如气管插管或中心静脉脱出,但采取适当措施可预防。6A.如无禁忌证,推荐机械通气患者保持半卧位,以防止误吸和发生呼吸机相关肺炎(VAP)(1B)。6B.建议床头抬高30~45度(2C)。半卧位可减少VAP发生。研究表明肠内营养增加VAP的发生。但最近一项研究发现仰卧与半卧位患者VAP发病率有差别。在接受某些治疗或血流动力学检测及存在低血压时,患者可平卧,肠内喂饲时不能把床头降为0度。7.仅对符合下述条件的少数ALI/ARDS患者建议使用NIV:轻度呼吸衰竭(相对较低的压力支持和PEEP有效)、血流动力学稳定、较舒适且易唤醒、能自主咳痰和保护气道、主观期望早日康复。建议维持气管插管阈值(2B)。避免气管插管有很多好处,如利于交流、减少感染机会和麻醉用药等。两项随机对照临床试验证明,成功施行的NIV可改善患者预后。但遗憾的是,在威胁生命的低氧血症患者中,只有小部分适合该方法。8.推荐制定一套适当的脱机计划,为机械通气患者施行自主呼吸试验以评估脱离机械通气的能力,患者还须满足以下条件:①可唤醒,②血流动力学稳定(不用升压药),③没有新的潜在严重疾患,④只需低通气量和低PEEP,⑤面罩或鼻导管给氧可满足吸氧浓度要求。应选择低水平压力支持、持续气道正压(CPAP,≈5cmH2O)或T管进行自主呼吸试验(1A)。最近研究表明,针对可能脱机的患者,每日自主呼吸试验可减少机械通气时间。成功的自主呼吸试验可提高脱机成功率。9.推荐对ALI/ARDS患者,不把肺动脉导管应用作为常规(1A)。肺动脉置管可能提供有用信息如患者的循环容量及心功能,但这些信息的益处被下述因素削弱:结果判读的差异、肺动脉闭塞压与临床反应之间缺乏联系、尚无被证实能用导管结果改善患者预后的策略。但对需肺动脉置管监测数据来指导治疗的患者,可选择使用。 10.对已有ALI且无组织低灌注证据的患者,推荐保守补液策略,以减少机械通气和住ICU天数(1C)。通过保守补液策略减少补液量和增重,可减少ALI患者机械通气时间和住ICU天数,但不能明显降低死亡率和肾衰发生率。需注意的是,这些研究是针对有明确ALI的患者,其中有些伴休克,而保守性补液策略只用于非休克期。B镇静、麻醉、神经肌肉阻断 1.机械通气的危重患者需镇静时,应进行麻醉记录并制定麻醉目标(1B)。越来越多证据表明这可减少机械通气时间和住ICU天数。 2.如果机械通气患者需麻醉镇静,推荐间歇注射或连续点滴达到预定镇静终点,且每天中断/减少镇静剂,使患者清醒/再点滴药物(1B)。虽无专门针对脓毒症患者的试验,但以某个预定麻醉终点为目标,实施间断麻醉、每日中断再点滴的策略,可降低患者机械通气时间。研究表明连续性点滴镇静增加患者机械通气和住ICU的时间。 3.鉴于停药后神经肌肉阻断持续时间较长,推荐对脓毒症患者避免应用神经肌肉阻滞剂(NMBA)。如果必须应用,应间断推注,或在持续点滴过程中使用4小时序列监护阻滞深度(1B)。 ICU中使用NBMA的主要指征是辅助机械通气,恰当应用可改善胸廓顺应性,减小呼吸对抗及气道峰压。肌肉麻痹也可减少呼吸功和呼吸肌血流量,从而降低氧耗。但一项随机对照试验表明,应用NBMA并未改善严重脓毒症患者的氧输送和氧耗。一些研究表明使用NBMA与肌病及神经病变相关,联合激素时更易导致,机制不明。因此,在无明显指征如恰当镇静和镇痛后仍不能安全插管或通气时,不建议应用NBMA。C血糖控制 1.对进入ICU后已初步稳定的重症脓毒症合并高血糖患者,推荐使用静脉胰岛素治疗控制血糖(1B)。 2.建议使用有效方案调整胰岛素剂量,使血糖控制在150 mg/dl以下(2C)。 3.推荐所有接受静脉胰岛素治疗的患者用葡萄糖作为热量来源,每1~2小时监测一次血糖,血糖和胰岛素用量稳定后,可每4小时监测一次(1C)。 4.用床旁快速检测法监测末梢血糖水平时,如果血糖值较低,应谨慎处理,因为动脉血或血浆葡萄糖水平可能比检测值更低(1B)。一项在心脏外科ICU进行的大型随机单中心研究显示,采用强化静脉胰岛素治疗(Leuven方案),将血糖控制在80~110 mg/dl,可降低ICU死亡率(对所有患者相对和绝对死亡率下降43%和3.4%,对住ICU超过5天的患者相对和绝对死亡率降低48%和9.6%)。对住ICU超过5天的患者还减少了器官功能障碍,缩短了住ICU时间(中位数:15天对12天)。一项针对3个内科ICU中预期住院>3天患者的随机研究显示,强化胰岛素治疗未降低患者总死亡率,但有利于缩短患者住ICU及住院时间、提前撤机和减少急性肾损害。一项大型前后对比观察性研究显示,患者相对和绝对死亡率分别下降29%和6.1%,住ICU天数减少10.8%。其中53例脓毒性休克患者的相对和绝对死亡率分别下降45%和27%(P=0.02)。与传统治疗相比,在内科ICU中使用Leuven方案强化胰岛素治疗,患者发生低血糖的风险增加约3倍(18%对6.2%)。两项研究观察了患者平均血糖水平与死亡率、多发性神经病变、急性肾功能衰竭、院内获得性菌血症及输液量的关系,提出降低患者死亡率的血糖阈值介于145~180 mg/dl。一项大样本观察性研究(7049例)发现,降低平均血糖水平与减少血糖波动同样重要。D肾脏替代治疗 1.对重症脓毒症合并急性肾功能衰竭患者,持续肾脏替代治疗与间断血液透析等效(2B)。 2.对血流动力学不稳定者,建议予持续肾替代治疗辅助维持液体平衡(2D)。两项荟萃分析表明,持续和间断肾脏替代疗法对降低患者院内死亡率无显著差异。目前没有证据支持持续肾替代治疗有更好的血流动力学耐受性。两项前瞻性研究表明持续治疗血流动力学耐受性更好,但未提高局部灌注和患者生存率。另4项前瞻性研究未发现使用两种方法的患者动脉压均值或收缩压下降值有明显差异。两项研究显示持续疗法更有利于实现维持液体平衡的目标。总之,目前证据不足以得出脓毒症患者并发急性肾功能衰竭时选择何种替代治疗模式的结论。 4项随机对照试验(均非专门针对脓毒症)探讨了持续肾脏替代的剂量是否影响患者预后,其中3项提示较高剂量可降低患者死亡率,但尚不能轻易推广此结论。两项比较肾脏替代剂量的大样本多中心随机研究(美国的ATN和澳大利亚与新西兰的RENAL)将在2008年得出结论并指导实践。E碳酸氢盐治疗对于低灌注致高乳酸血症、pH≥7.15的患者,不宜使用碳酸氢钠改善血流动力学或减少升压药使用(1B)。没有证据支持使用碳酸氢钠治疗脓毒症低灌注导致的高乳酸血症。两项随机盲法交叉研究显示,等摩尔生理盐水和碳酸氢盐对改善高乳酸血症患者血流动力学指标、或减少升压药需求无明显差异,但研究较少纳入pH<7.15的患者。碳酸氢盐可能加重水钠负荷、增加血乳酸和PCO2、减少血清离子钙,但这些参数与患者预后的关系不确定。碳酸氢盐对低pH值或任何pH值患者血流动力学参数或升压药需求的影响尚不清楚。F预防深静脉血栓形成 1.对严重脓毒症患者,推荐用小剂量普通肝素(UFH)每日2~3次或每日低分子量肝素(LMWH)预防深静脉血栓(DVT),除非有禁忌证如血小板减少、严重凝血功能障碍、活动性出血、近期脑出血等(1A)。 2.对有肝素禁忌证者,推荐使用器械预防措施如逐渐加压袜(GCS)或间歇压迫器(ICD),除非有禁忌证(1A)。 3.对非常高危的患者如严重脓毒症合并DVT史、创伤或整形外科手术者,建议联合药物和机械预防,除非有禁忌证或无法实施(2C)。 4.鉴于已在其他高危患者中证明LMWH的优势,因此对非常高危的患者,建议使用LMWH而非UFH(2C)。 9项随机安慰剂对照试验表明,急症患者接受预防措施可显著降低下肢DVT或肺栓塞的发生。DVT预防的益处也获荟萃分析支持,因此证据级别较高。该措施成本低、风险相对较小,而不施行可能导致严重后果,因此推荐级别较高。证据表明在一般患者中使用LMWH与UFH等效。最近一项荟萃分析显示UFH每日3次疗效更好,每日2次出血较少。实践中要综合权衡选择。对中重度肾功能不全患者建议使用UFH而非LMWH。器械预防措施(ICD和GCS)可用于有抗凝禁忌证的患者,或作为高危患者抗凝治疗的辅助。对高危患者更推荐使用LMWH。应对接受肝素治疗的患者进行监测,以发现肝素诱发的血小板减少(HIT)。G预防应激性溃疡推荐对重症脓毒症患者用H2受体阻滞剂(1A)或质子泵抑制剂(PPI)(1B)预防应激性溃疡导致的上消化道出血,但也要考虑胃内pH值升高可能增加VAP风险。针对一般ICU患者的研究证实了预防应激性溃疡的益处,而其中20%~25%的患者合并脓毒症。另外,在应激性溃疡预防中获益的几类患者(凝血功能障碍、机械通气、低血压)常合并严重脓毒症和脓毒性休克。 Cook等一项纳入1200例患者的试验和一项荟萃分析表明,H2受体阻滞剂的抑酸效果优于硫糖铝。两项研究支持H2受体阻滞剂与PPI等效。H选择性肠道净化专家对选择性肠道净化(SDD)问题分歧较大,赞成和反对使用者人数几乎相同。因此目前不提出对重症脓毒症患者使用SDD的建议。经验显示,预防性使用SDD(肠内非吸收性抗生素和短疗程静脉抗生素)可减少感染(主要是肺炎),降低重症及创伤患者的总死亡率,而不增加革兰阴性菌耐药风险。对两项前瞻性盲法研究分析显示,SDD可降低因原发感染收入ICU的患者的院内(二级)感染,并可降低其死亡率。对重症脓毒症或脓毒性休克患者使用SDD的主要目的可能为预防继发性感染。 SDD主要作用为预防VAP,因此有必要对SDD与非抗菌VAP干预手段如呼吸机干预体系进行比较。尽管包括肠内万古霉素的研究表明了其安全性,但仍有出现耐药革兰阳性菌感染的可能。I支持限度的考虑推荐与患者及家属讨论进一步诊疗计划,包括可能的转归与现实的治疗目标(1D)。本指南所依据的新GRADE分级系统将推荐等级分为1(强力推荐:做或不做)、2(弱度推荐:可能做或可能不做)两级,将证据分为A[高质量随机对照研究(RCT)或荟萃分析研究]、B(中等质量RCT或高质量观察性及队列研究)、C(完成良好、设对照的观察性及队列研究)和D(病例总结或专家意见,低质量研究)
1、 概述 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种起源于单个B或T淋巴细胞前体细胞的恶性肿瘤,是常见的白血病类型之一,病因尚不明确。骨髓原始细胞的增值和聚积导致正常骨髓的造血功能受到抑制,从而发生贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。原始和幼稚淋巴细胞也可浸润至髓外不同的部位,尤其是肝、脾、淋巴结、胸腺、脑脊液和睾丸,从而出现相应的临床表现。ALL诊断时的临床表现一般反应了骨髓衰竭的程度和髓外浸润的范围,与AML类似,但淋巴结、肝、脾大在ALL更显著。在儿童ALL是AML的5倍,而在成人急性白血病中ALL仅占20%。该病常见于儿童,但在任何年龄均可发病,有三个发病高峰:2-10岁、15-24岁和80岁以上。ALL是一种异质性疾病,根据免疫学、细胞和分子遗传学可分为多种亚型。区分不同的生物学亚型便于制定分层的、个体化的治疗方案,包括使用特殊药物和联合用药、决定药物剂量和或治疗持续时间,从而获得最佳的治疗效果。成人ALL治疗的失败率相对较高,部分与预后不良的染色体异常发生率较高以及对强化疗耐受性差有关。现阶段的治疗手段可使接近90%的儿童和40%的承认ALL患者获得长期生存,甚至可能治愈。 2、 临床特征 ALL的临床表现各异,症状可以是隐匿的,或者呈急性起病。临床表现类似于AML,一般反映了骨髓衰竭的程度和髓外播散的范围。 1、 贫血 乏力、倦怠是多见的症状,年老的患者可以由于贫血出现呼吸困难、心绞痛和眩晕等突出症状。 2、 出血 多表现为瘀点、瘀斑,严重者可有内脏出血。出血的范围和严重程度取决于血小板的计数和凝血功能。 3、 发热 接近半数患者表现为发热,白血病细胞释放致热细胞因子可引起发热,但更多的患者是由于存在感染的因素。 4、 白血病细胞浸润的表现 (1) 骨痛 幼儿ALL多见。由于白血病细胞浸润骨膜、骨骼或关节或白血病细胞使骨髓腔扩张,导致跛行、骨骼和关节疼痛。少部分患者出现骨髓坏死可导致严重的骨痛。 (2) 淋巴结和肝脾大 ALL中淋巴结肿大较AML多见。纵膈淋巴结肿大常见于T-ALL。 (3) 睾丸浸润 阴囊无痛性肿大是常见的体征,通常见于T细胞ALL的婴儿或青少年合并白细胞过多的患者。 (4) 其他部位 少见,如眼眶、视神经、视网膜、皮下结节等。 3、 并发症 1、 中枢神经系统白血病 近年来随着化学药物治疗ALL完全缓解及生存时间的延长,中枢神经系统白血病成为较突出的问题,主要由于多数化疗药物不易透过血脑屏障,造成白血病细胞的“庇护所”。近年国外报道如不采取预防治疗措施,约有50~70%的ALL儿童发生中枢神经系统白血病,可发生在病程任何阶段,甚至以昏迷为首发症状,但首次发生的中数时间是诊断后9个月,即在完全缓解期,复发时中枢神经系统白血病甚至可先于骨髓和血液。脑部局部浸润者,表现与脑瘤相似。常见的脑膜浸润表现类似脑膜炎,有颅内压增高表现如头痛、呕吐、视神经乳头水肿。脑脊液压力增高,白细胞数增多,可检到白血病细胞(可用改良的沉淀法),蛋白质增加,糖减少。颅神经如Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ可被累,引起视力或动眼障碍,瞳孔改变,面部感觉异常,面肌麻痹,伸舌偏斜等。脊髓被压迫引起截瘫、大小便障碍。神经根及周围神经也可被累。半数以上病例有脑电图改变,且恢复较慢。中枢神经系统白血病除神经症状外,也可有精神症状,以意识障碍最多见于晚期。 2、 尿酸肾病 ALL高尿酸血症时尿中尿酸一般超过正常3~4倍(正常每天500mg)。若脱水尿少,肾小管pH